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Société Anonyme au capital de 1 232 133,20 €
Siège social : 33-43, avenue Georges Pompidou – Bât D, 31130 BALMA
481 637 718 RCS TOULOUSE
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL
INCLUANT LE RAPPORT FINANCIER ANNUEL
Le document d’enregistrement universel a été déposé le 26 avril 2021 auprès de l’AMF, en sa qualité
d’autorité compétente au titre du règlement (UE) n°2017/1129, sans approbation préalable
conformément à l’article 9 dudit règlement.
Le document d’enregistrement universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres
financiers ou de l’admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est
complété par une note d’opération et le cas échéant, un résumé et tous les amendements apportés
au document d’enregistrement universel. L’ensemble alors formé est approuvé par l’AMF
conformément au règlement (UE) n°2017/1129.
Ce document est disponible sans frais au siège social de la Société, ainsi qu’en version électronique
sur le site Internet de l’Autorité des marchés financiers (www.amf-france.org) et sur celui de la
Société (www.abionyx.com).
Incorporation par référence :
En application de l’article 19 du règlement européen 2017/1129, les éléments suivants sont inclus
par référence dans le présent document :
• Les comptes consolidés établis en normes IFRS telles qu’adoptées par l’Union Européenne pour
l’exercice clos le 31 décembre 2019, ainsi que le rapport des commissaires aux comptes y afférents
présentés respectivement aux pages 135 à 181 et 182 à 187 du Document d’enregistrement
universel déposé le 24 avril 2020 auprès de l’AMF sous le numéro D.20-0351.
https://abionyx.com/images/Abionyx_DUE_2019_24April2020_final_20d7e.pdf
• Les comptes consolidés établis en normes IFRS telles qu’adoptées par l’Union Européenne pour
l’exercice clos le 31 décembre 2018, ainsi que le rapport des commissaires aux comptes y afférents
présentés respectivement aux pages 156 à 197 et 198 à 205 du Document de Référence déposé
auprès de l’Autorité des Marchés Financiers (AMF), le 29 avril 2019 sous le numéro D.19-0432.
https://abionyx.com/images/pdfs/images/pdfs/Cerenis_DRF_2018_version_finale_29_04_FR_964f
a.pdf
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Table des matières
1. PERSONNES RESPONSABLES ........................................................................................... 8
1.1. Responsable du document .................................................................................................... 8
1.2. Attestation de la personne responsable ............................................................................... 8
1.3. Responsable de l’information financière .............................................................................. 8
2. CONTRÔLEURS LEGAUX DES COMPTES............................................................................ 9
2.1. Commissaires aux comptes titulaires .................................................................................... 9
2.2. Commissaires aux comptes suppléants ................................................................................. 9
3. FACTEURS DE RISQUE ................................................................................................... 10
3.1. Synthèse des facteurs de risques ........................................................................................ 11
3.2. Risques financiers ................................................................................................................ 12
3.2.1. Risque de volatilité .................................................................................................... 12
3.2.2. Risque de dilution ...................................................................................................... 12
3.2.3. Risque de liquidité en lien avec le principe de continuité d’exploitation ................. 13
3.2.4. Risques liés au Crédit Impôt Recherche accordé par l’Etat français ......................... 14
3.3. Risques liés aux produits et aux marchés de la Société ...................................................... 15
3.3.1. Risques liés au développement cliniques des produits ............................................ 15
3.3.2. Risques liés à la commercialisation des produits de la Société ................................ 16
3.3.3. Risques liés à l’obtention et au maintien des Autorisations de Mises sur le Marché
préalable à toute commercialisation ................................................................................ 17
3.3.4. Le cadre légal et réglementaire relatif aux produits de la Société pourrait évoluer 18
3.3.5. Le développement et la commercialisation de produits pharmaceutiques exposent la
Société à une mise en jeu de sa responsabilité du fait des produits ................................ 18
3.3.6. Des solutions thérapeutiques alternatives, actuellement à des stades de
développement variés, pourraient réduire la taille du marché potentiel de la Société ... 19
3.4. Risques liés à l’activité de la Société ................................................................................... 19
3.4.1. La Société est dépendante d’un nombre limité de fournisseurs et prestataires ...... 19
3.4.2. Risques liés à la dépendance vis-à-vis d’Hommes clés ............................................. 21
3.4.3. La stratégie de développement de la Société pourrait dépendre de sa capacité à gérer
sa croissance interne ......................................................................................................... 21
3.4.4. La responsabilité de la Société pourrait être mise en jeu par l’intermédiaire de ses
cocontractants et de ses sous-traitants ............................................................................ 22
3.5. Risques réglementaires et juridiques .................................................................................. 22
3.5.1. La protection offerte par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle est
incertaine et limitée dans le temps ................................................................................... 22
3.5.2. La Société pourrait se trouver dans une situation de violation de droits de propriété
intellectuelle de tiers ......................................................................................................... 24
3.5.3. La Société partage certaines informations confidentielles avec des tiers, dont le
niveau de protection de la confidentialité et la capacité à la maintenir est hors du contrôle
de la Société ...................................................................................................................... 25
3.5.4. Les droits de propriété intellectuelle, y compris la durée des brevets, peuvent évoluer
25
4. INFORMATIONS CONCERNANT L’EMETTEUR ................................................................. 26
4.1. Dénomination sociale de la Société .................................................................................... 26
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4.2. Lieu d’enregistrement de la Société, numéro d’enregistrement et identifiant d’entité
juridique (LEI) ................................................................................................................... 26
4.3. Date de constitution et durée ............................................................................................. 26
4.4. Siège social de la Société, forme juridique, législation applicable et site internet ............. 26
5. APERÇU DES ACTIVITES................................................................................................. 27
5.1. Principales activités ............................................................................................................. 28
5.1.1. Biologie des HDL et applications thérapeutiques ..................................................... 28
5.1.2. CER-001, une bio particule fonctionnant comme une HDL naturelle ....................... 30
5.1.3. CER-001 pour la délivrance ciblée de principes actifs ............................................... 31
5.1.4. CER-001 et son utilisation dans de nouvelles applications thérapeutiques ............. 33
5.1.5. CER-002: un PPAR delta agoniste hautement sélectif .............................................. 37
5.1.6. Fabrication d’un bio produit HDL mimétique recombinant ...................................... 39
5.1.7. Une équipe expérimentée ........................................................................................ 43
5.2. Principaux marchés ............................................................................................................. 44
5.3. Historique de la Société ....................................................................................................... 44
5.4. Paysage concurrentiel ......................................................................................................... 49
5.4.1. Thérapies HDL obtenues par bio-ingénierie comparées à CER-001 ......................... 49
5.4.2. Thérapies HDL en phases de R&D ............................................................................. 50
5.5. Protection de la propriété intellectuelle ............................................................................. 51
5.5.1. Résumé des familles de brevets par produit ............................................................ 52
5.5.2. Brevets et demandes de brevet ................................................................................ 53
5.5.3. Contrats de collaboration, de recherche, de prestations de services et de licences
accordés par la Société ou concédés à cette dernière ...................................................... 64
5.5.4. Nature et portée des brevets .................................................................................... 65
5.5.5. Territoire protégé ...................................................................................................... 65
5.6. Autres éléments de propriété intellectuelle ....................................................................... 66
5.7. Investissements ................................................................................................................... 67
5.7.1. Principaux investissements réalisés au cours des deux derniers exercices .............. 67
5.7.2. Principaux investissements en cours de réalisation ................................................. 67
5.7.3. Principaux investissements envisagés....................................................................... 67
5.7.4. Questions environnementales .................................................................................. 67
6. ORGANIGRAMME ........................................................................................................ 68
6.1. Organigramme juridique ..................................................................................................... 68
6.2. Sociétés du Groupe ............................................................................................................. 68
6.3. Flux financiers du Groupe .................................................................................................... 68
7. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT .............................................. 69
7.1. Situation financière ............................................................................................................. 69
7.1.1. Actifs non courants ................................................................................................... 69
7.1.2. Actifs courants ........................................................................................................... 70
7.1.3. Capitaux propres ....................................................................................................... 71
7.1.4. Passifs non courants .................................................................................................. 71
7.1.5. Passifs courants ......................................................................................................... 72
7.2. Formation du Résultat d’exploitation et du Résultat net .................................................... 74
7.2.1. Chiffre d’affaires et produits opérationnels .............................................................. 74
7.2.2. Charges opérationnelles par fonction ....................................................................... 74
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7.2.3. Résultat financier ...................................................................................................... 75
7.2.4. Impôt sur les sociétés ................................................................................................ 76
7.2.5. Résultat de base par action ....................................................................................... 76
8. TRESORERIE ET CAPITAUX ............................................................................................ 77
8.1. Informations sur les capitaux, liquidités et sources de financement. ................................. 77
8.1.1. Financement par le capital ........................................................................................ 77
8.1.2. Programme de rachat d’actions propres .................................................................. 78
8.1.3. Financement par emprunts et autorisation de découvert ........................................ 78
8.1.4. Financement par avances remboursables et subventions ........................................ 78
8.1.5. Financement par le crédit d’impôt recherche .......................................................... 78
8.1.6. Engagements hors bilan ............................................................................................ 79
8.2. Flux de trésorerie................................................................................................................. 79
8.2.1. Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles ................................................. 79
8.2.2. Flux de trésorerie liés aux activités d’investissements ............................................. 80
8.2.3. Flux de trésorerie liés aux activités de financement ................................................. 80
8.3. Conditions d’emprunt et structure de financement ........................................................... 80
8.4. Restrictions éventuelles à l’utilisation des capitaux ............................................................ 80
8.5. Sources de financement attendues pour les investissements futurs ................................. 80
9. ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE ............................................................................. 81
9.1. Environnement réglementaire en matière de Recherche & Développement de produits
pharmaceutiques .............................................................................................................. 81
9.2. Cadre règlementaire au sein de l’Union Européenne ......................................................... 82
9.3. Cadre règlementaire aux Etats-Unis .................................................................................... 84
10. INFORMATION SUR LES TENDANCES ............................................................................. 86
10.1. Principales tendances depuis la fin du dernier exercice ................................................... 86
10.2. Tendance connue, incertitude, demande d’engagement ou événement raisonnablement
susceptible d’influer sur les perspectives de la Société ................................................... 86
11. PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE ................................................................. 87
12. ORGANES D’ADMINISTRATION, DE DIRECTION, DE SURVEILLANCE ET DIRECTION
GENERALE .................................................................................................................... 88
12.1. Informations générales relatives aux dirigeants et administrateurs ................................ 88
12.1.1. Composition du conseil d’administration et de la direction générale ...................... 88
12.1.2. Autres mandats sociaux et fonctions en cours ......................................................... 90
12.1.3. Administrateurs dont le mandat a pris fin en 2020 .................................................. 91
12.1.4. Autres mandats sociaux exercés au cours des 5 derniers exercices mais ayant pris fin
91
12.1.5. Biographies des mandataires sociaux ....................................................................... 92
12.1.6. Opérations sur titres des dirigeants .......................................................................... 95
12.2. Conflits d’intérêts au niveau des organes d’administration et de la direction générale .. 95
13. REMUNERATIONS ET AVANTAGES ................................................................................ 97
13.1. Rémunérations des administrateurs et dirigeants ............................................................ 97
13.2. Sommes provisionnées ou constatées par la Société aux fins de versement de pensions,
de retraites ou d’autres avantages au profit des administrateurs et dirigeants ........... 105
13.3. Politique de rémunération des mandataires sociaux (10
ème
à 12
ème
résolutions de l’AG
annuelle à se tenir en 2021 ............................................................................................ 105
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13.4. Eléments de rémunération versés ou attribués au Président du conseil et Directeur
général pour l’exercice antérieur soumis au vote des actionnaires (say on pay ex post
individuel) (14
ème
et 15
ème
résolutions de l’AG annuelle à tenir en 2021) ..................... 111
13.4.1. Eléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les
avantages de toute nature versés au cours de l’exercice écoulé ou attribués au titre du
même exercice à Monsieur Emmanuel HUYNH, Président du Conseil d’administration 111
13.4.2. Eléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les
avantages de toute nature versés au cours de l’exercice écoulé ou attribués au titre du
même exercice à Monsieur Cyrille TUPIN, Directeur général ......................................... 112
14. FONCTIONNEMENT DES ORGANES D’ADMINISTRATION ET DE DIRECTION ................... 113
14.1. Direction générale ........................................................................................................... 113
14.1.1. Gouvernance – Modalités d’exercice de la Direction Générale .............................. 113
14.1.2. Direction Générale et Présidence du Conseil .......................................................... 113
14.2. Fonctionnement du Conseil d’administration ................................................................. 114
14.2.1. Durée des mandats ................................................................................................. 114
14.2.2. Les conditions de préparation des travaux du conseil ............................................ 114
14.2.3. La tenue des réunions du conseil ............................................................................ 114
14.2.4. Le règlement intérieur du conseil ........................................................................... 115
14.2.5. La gestion des conflits d’intérêts au sein du Conseil .............................................. 115
14.2.6. Thèmes débattus lors des réunions du conseil et bilan d’activité .......................... 116
14.2.7. Évaluation des travaux du conseil ........................................................................... 116
14.2.8. Incidences significatives potentielles et modifications futures de la gouvernance 117
14.2.9. Conventions conclues entre un mandataire social ou un actionnaire détenant plus de
10 % des droits de vote et une société contrôlée ........................................................... 117
14.2.10. Procédure d’évaluation des conventions courantes conclues à des conditions
normales .......................................................................................................................... 117
14.3. Contrats de service entre les mandataires sociaux et la Société ou l’une de ses filiales 118
14.4. Comités spécialisés .......................................................................................................... 118
14.4.1. Comité d’audit ......................................................................................................... 118
14.4.2. Comité des rémunérations ...................................................................................... 121
14.4.3. Comité Scientifique, de la Recherche et des Brevets .............................................. 124
14.5. Censeurs .......................................................................................................................... 126
14.6. Conformité aux règles du gouvernement d’entreprise ................................................... 126
15. SALARIES.................................................................................................................... 128
15.1. Nombre de salariés et répartition par fonction .............................................................. 128
15.2. Participations et stocks options détenus par les mandataires sociaux ........................... 128
15.3. Accord de participation collectif des salariés .................................................................. 128
15.4. Contrats d’intéressement et de participation ................................................................. 128
15.5. Informations sociales et environnementales relatives à la société et à son activité ...... 128
15.5.1. Information sociétale .............................................................................................. 129
15.5.2. Responsabilité sociale ............................................................................................. 131
15.5.3. Information environnementale ............................................................................... 137
16. PRINCIPAUX ACTIONNAIRES ....................................................................................... 142
16.1. Répartition du capital et des droits de vote .................................................................... 142
16.2. Droits de vote .................................................................................................................. 142
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16.3. Contrôle de la société ...................................................................................................... 142
16.4. Accords pouvant entraîner un changement de contrôle ................................................ 142
16.5. Etat des nantissements d’actions de la société ............................................................... 142
17. OPERATIONS AVEC DES PARTIES LIEES ........................................................................ 143
17.1. Operations intra-groupe .................................................................................................. 143
17.2. Conventions significatives conclues avec des parties liées au cours de l’exercice clos le
31 décembre 2020 .......................................................................................................... 143
17.3. Rapports spéciaux des Commissaires aux Comptes sur les conventions réglementées . 144
18. INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT LE PATRIMOINE, LA SITUATION FINANCIERE
ET LES RESULTATS DE LA SOCIETE ............................................................................... 148
18.1. Procédures de contrôle interne et de gestion des risques relatives à l’élaboration et au
traitement de l’information comptable et financière .................................................... 148
18.2. Comptes consolidés établis en normes IFRS pour l’exercice clos le 31 décembre 2020 153
18.3. Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés – Exercice clos le 31
décembre 2020............................................................................................................... 197
18.4. Comptes annuels établis conformément aux principes comptables français relatifs à
l’exercice clos le 31 décembre 2020 .............................................................................. 202
18.5. Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels – Exercice clos le 31
décembre 2020............................................................................................................... 225
18.6. Date des dernières informations financières .................................................................. 231
18.7. Politique de distribution des dividendes ......................................................................... 231
18.7.1. Dividendes et réserves distribuées par la Société au cours des trois derniers exercices
231
18.7.2. Politique de distribution .......................................................................................... 231
18.8. Procédures judiciaires et d’arbitrage .............................................................................. 231
18.9. Changement significatif de la situation financière ou commerciale ............................... 231
18.10. Tableau des 5 derniers exercices ................................................................................... 232
19. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES ........................................................................... 233
19.1. Capital social .................................................................................................................... 233
19.1.1. Montant du capital social ........................................................................................ 233
19.1.2. Titres non représentatifs du capital ........................................................................ 233
19.1.3. Nombre, valeur comptable et valeur nominale des actions détenues par la Société
ou pour son compte ........................................................................................................ 233
19.1.4. Valeurs mobilières convertibles, échangeable ou assorties de bons de souscription
235
19.1.5. Droits d’acquisition et/ou obligations attachés au capital émis mais non libéré et
engagement d’augmentation du capital ......................................................................... 238
19.1.6. Informations relatives au capital des sociétés du Groupe faisant l’objet d’une option
ou d’un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option ..... 240
19.1.7. Evolution du capital social ....................................................................................... 241
19.2. Acte constitutif et statuts ................................................................................................ 243
19.2.1. Objet social (article 4 des statuts) ........................................................................... 243
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19.2.2. Dispositions statutaires ou autres relatives aux membres des organes
d’administration et de direction ..................................................................................... 243
19.2.3. Modalités de participation des actionnaires aux Assemblées générales ............... 246
19.2.4. Dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle
247
19.2.5. Franchissements de seuils statutaires .................................................................... 247
20. CONTRATS IMPORTANTS ............................................................................................ 248
20.1. Catalent Pharma Solutions, LLC – Accord de développement et de fabrication GPEx en
date du 20 octobre 2008 ................................................................................................ 248
20.2. Catalent Pharma Solutions, LLC – Accord de vente de lignée cellulaire dérivées GPEx en
date du 24 mars 2010 ..................................................................................................... 249
20.3. Nippon Chemiphar Co., Ltd. – Accord de licence en date du 21 juillet 2005 .................. 250
20.4. Nippon Chemiphar Co., Ltd. – Accord sur les clauses majeures en date du 10 octobre 2007
& Accord de rétrocession en date du 7 décembre 2007 ................................................ 251
20.5. CordenPharma ................................................................................................................. 251
20.6. Novasep Process SAS - Accord de collaboration en date du 10 juin 2010 ...................... 251
20.7. LYPRO BIOSCIENCES ........................................................................................................ 253
20.8. GTP BIOLOGICS ................................................................................................................ 253
21. INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, DECLARATIONS D’EXPERTS ET DECLARATIONS
D’INTERETS ................................................................................................................ 254
22. DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC ........................................................................ 255
23. INFORMATIONS SUR LES PARTICIPATIONS .................................................................. 256
24. INFORMATIONS FINANCIERES SELECTIONNEES ........................................................... 257
25. CALENDRIER DE COMMUNICATION FINANCIERE POUR L’EXERCICE 2021 ...................... 258
26. GLOSSAIRE ................................................................................................................. 259
27. TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT DE GESTION ET DU RAPPORT FINANCIER ANNUEL
263
28. TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT SUR LE GOUVERNEMENT D’ENTREPRISE ......... 265
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1. PERSONNES RESPONSABLES
1.1. Responsable du document
Monsieur Cyrille Tupin, Directeur Général
1.2. Attestation de la personne responsable
J’atteste que les informations contenues dans le présent document d’enregistrement universel sont,
à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d’omission de nature à en altérer la
portée.
J’atteste, à ma connaissance, que les comptes sont établis conformément aux normes comptables
applicables et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la
société et de l’ensemble des entreprises comprises dans la consolidation, et que le rapport de gestion
dont la table de concordance figure au paragraphe 27 du présent document présente un tableau
fidèle de l’évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de la société et de
l’ensemble des entreprises comprises dans la consolidation ainsi qu’une description des principaux
risques et incertitudes auxquels elles sont confrontées.
Cyrille Tupin,
Directeur Général
Balma, le 26 avril 2021
1.3. Responsable de l’information financière
Emmanuel de Fougeroux,
Directeur Financier
Adresse : 33-43, avenue Georges Pompidou – Bât D, 31130 Balma
Téléphone : 05 62 24 09 45
Adresse électronique : infos@abionyx.com
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2. CONTRÔLEURS LEGAUX DES COMPTES
2.1. Commissaires aux comptes titulaires
Deloitte & Associés, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de
Versailles, 6, place de la Pyramide, 92908 Paris-La Défense Cedex,
représenté par Monsieur Stéphane Lemanissier.
Le cabinet Deloitte & Associés a été nommé par l’Assemblée Générale du 28 juin 2011. Il a été
renouvelé par l’Assemblée Générale du 9 juin 2017 pour une durée de six exercices, soit jusqu’à
l’issue de l’Assemblée Générale à tenir dans l’année 2023 en vue de statuer sur les comptes de
l’exercice clos le 31 décembre 2022.
KPMG SA, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles dont l’un
des Etablissements est inscrit près la Cour d’Appel de Toulouse, 224, rue Carmin – CS 17610, 31676
Labège Cedex,
représenté par Monsieur Pierre Subreville.
Le cabinet KPMG SA a été nommé par l’Assemblée Générale du 29 mai 2020, en remplacement du
cabinet HLP Audit SAS, pour une durée de six exercices, soit jusqu’à l’issue de l’Assemblée Générale
à tenir dans l’année 2026 en vue de statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2025.
2.2. Commissaires aux comptes suppléants
Néant
Il est précisé que les fonctions de commissaire aux comptes suppléant du cabinet BEAS sont arrivées
à échéance à l’issue de l’Assemblée Générale du 9 juin 2017, et que celles du cabinet OSIS SARL sont
arrivées à échéance à l’issue de l’Assemblée Générale du 29 mai 2020. En l’absence d’obligations
légales, il a été décidé de ne pas procéder à leur renouvellement ni à leur remplacement.
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3. FACTEURS DE RISQUE
Les investisseurs sont invités à prendre en considération l’ensemble des informations figurant
dans le présent Document d’Enregistrement Universel, y compris les facteurs décrits dans le
présent chapitre, avant de décider d’acquérir ou de souscrire des actions de la Société.
Pour répondre aux exigences de la nouvelle réglementation dite « Prospectus 3 »applicable
depuis le 21 juillet 2019, la présentation du chapitre « 3 – Facteurs de risques » du présent
document a été revue afin d’en améliorer la lisibilité. Conformément à cette nouvelle
réglementation, seuls les risques significatifs et spécifiques à la Société sont présentés dans le
présent chapitre.
La Société exerce son activité dans un environnement évolutif comportant de nombreux risques
dont certains échappent à son contrôle. La Société a procédé à une revue des risques qu’elle
estime, à la date du présent document, comme étant susceptibles d’avoir un effet défavorable
significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses perspectives, ses résultats ou
son développement et considère qu’il n’y a pas d’autres risques significatifs hormis ceux
présentés. La liste présentée dans cette section n’est donc pas exhaustive et d’autres risques,
d’ordre générique, ou actuellement inconnus ou encore jugés peu susceptibles d’avoir un effet
défavorable significatif, peuvent exister ou pourraient subvenir.
Le comité d’audit a ainsi revu la cartographie des risques établie par la Direction de la société. Ce
chapitre, établi en cohérence avec cette cartographie, fait et fera l’objet d’une mise à jour
annuelle, a été présenté au comité d’audit.
Dans le contexte de la pandémie liée au Coronavirus (Covid-19), ayant fait l’objet d’une
déclaration d’urgence sanitaire par l’Organisation Mondiale de la Santé le 30 janvier 2020, Le
Groupe, est, compte tenu de la nature de ses activités, peu impacté par les effets de cette crise
mondiale.
Le Groupe a donc mis en œuvre toutes les mesures pour protéger la santé de ses salariés, en
supprimant les déplacements non essentiels et en favorisant le télétravail et les réunions au
format numérique.
Le Groupe n’a pas eu à solliciter d’aide gouvernementale (PGE report de paiement des
cotisations), et n’a pas reçu d’aide (appel au fonds de solidarité, gel des loyers..).
Cependant, au cours du second semestre de l’exercice 2020, le Groupe, compte tenu de la tension
sur l’approvisionnement en matières premières entrant dans la composition du CER-001, a
souhaité sécuriser ses approvisionnements. Au 31 décembre 2020, le Groupe a ainsi confirmé les
commandes et constaté dans ses comptes un montant total de 1 200 K€ au titre de ces achats.
La société pourrait, par ailleurs, être impactée par les événements suivants (liste non
exhaustive) :
• Un financement plus difficile de la Société, certains investisseurs potentiels pouvant ressentir
eux-mêmes les effets de la crise, ou pouvant devenir plus prudents en matière
d’investissements, tant que la pandémie n’est pas contrôlée ;
• Il est aussi possible que le recrutement des patients de l’étude clinique RACERS soit plus long
qu’anticipé en raison de l’impossibilité pour les pharmacies des hôpitaux de libérer du temps
et des ressources pour leur préparer le traitement ou du manque de patients éligibles
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répondant aux critères du protocole de l’étude RACERS du fait de l’organisation de crise
déclenchée dans les hôpitaux ;
• La production du CER-001 pourrait être retardé si les outils de productions des fournisseurs
sélectionnés devaient être « réquisitionnés » pour le production des vaccins ;
• Enfin, les discussions en cours ou à venir avec les différents organismes et notamment les
agences réglementaires pourraient être soumises à des délais indéterminés en raison de la
pandémie.
Par ailleurs, Abionyx estime que les mesures ont été prises pour sécuriser ses perspectives à court
et moyen terme et elle reste ainsi confiante pour mener à bien ses activités et notamment l’étude
clinique RACERS.
Le tableau suivant résume les principaux facteurs de risques identifiés par la Société et indique
pour chacun d’entre eux, la probabilité de survenance ainsi que l’ampleur de leur impact sur le
Groupe à la date du présent document. La probabilité de survenance des risques est évaluée sur
trois niveaux (« Peu probable », « Possible » et « Probable »), quant à l’ampleur de leur impact, il
est, également, évalué sur trois niveaux (« Faible », « Modéré » et « Elevé »).
Le tableau ci-dessous, présente de façon synthétique les principaux risques identifiés en 4
catégories :
• Risques financiers,
• Risques liés aux produits et au marché,
• Risques liés à l’activité,
• Risques réglementaires et juridiques.
3.1. Synthèse des facteurs de risques
Facteur de risques Probabilité Impact Référence
Risques financiers 3.2.
Risque de volatilité Probable Modéré 3.2.1.
Risque de dilution Probable Modéré 3.2.2.
Risque de liquidité en lien avec le principe de continuité d'exploitation Probable Modéré 3.2.3.
Risques liés au Crédit Impôt Recherche accordé par l'Etat français Possible Modéré 3.2.4.
Risques liés aux produits et aux marchés de la Société 3.3.
Risques liés aux développement clinique des produits Probable Elevé 3.3.1.
Risques liés à la commercialisation des produits de la Société Probable Elevé 3.3.2.
Risques liés à l'obtention et au maintien des Autorisations de Mise
sur le Marché préalable à toute commercialisation
Possible Elevé 3.3.3.
Le cadre légal et réglementaire relatif aux produits de la Société pourrait évoluer Possible Modéré 3.3.4.
Le développement et la commercialisation de produits pharmaceutique exposent
la Société à une mise en jeu de sa responsabilité du fait des produits
Possible Modéré 3.3.5.
Des solutions thérapeutiques alternatives, actuellement à des stades de développement
variés, pourraient réduire la taille du marché potentiel de la Société
Possible Modéré 3.3.6.
Risques liés à l'activité de la Société 3.4.
La Société est dépendante d'un nombre limité de fournisseurs et prestataires Probable Elevé 3.4.1.
Risques liés à la dépendance vis-à-vis d'Hommes clés Possible Elevé 3.4.2.
La stratégie de développement de la Société pourrait dépendre de sa capacité à gérer
sa croissance interne
Possible Modéré 3.4.3.
La résponsabilité de la Société pourrait être mise en jeu par l'intermédiaire de ses co-
contractants et de ses sous-traitants
Possible Modéré 3.4.4.
Risques réglementaires et juridiques 3.5.
La protection offerte par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle est
incertaine et limitée dans le temps
Possible Modéré 3.5.1.
La société pourrait se trouver dans une situation de violation de droits de propriété
intellectuelle de tiers
Possible Modéré 3.5.2.
La Société partage certaines informations confidentielles avec des tiers, dont le niveau de
protection de la confidentialité et la capacité à la maintenir est hors de contrôle de la Société
Possible Modéré 3.5.3.
Les droits de propriété intellectuelle, y compris la durée des brevets, peuvent évoluer Peu probable Modéré 3.5.4.
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3.2. Risques financiers
3.2.1. Risque de volatilité
Différents facteurs et évènements pouvent avoir un impact conséquent sur la volatilité des titres de
la Société, de ses concurents, de l’économie en générale ou plus spécifiquement du sécteur des
biotechnologies.
On peut, notamment, lister les évènements suivants :
• du résultat d’études précliniques et cliniques de la Société ou de ses concurents et plus
généralement les résultats publiés concernant l’utilisation des HDL ;
• de la preuve de la sécurité et de l’efficacité des produits de la Société et /ou de ses
concurrents ;
• des décisions réglementaires de l’Industrie pharmaceutique et des Autorités sanitaires des
principaux pays,
• des variations des perspectives de la Société ou de ceux de ses concurrents ;
• de l’annonce par la société ou de ses concurrents, d’innovations technologiques ou de la
commercialisation de nouveaux produits ;
• des développements de la Société ou de ses concurrents avec des sociétés partenaires ;
• des développements concernant les brevets ou droits de propriété intellectuelle de la Société
ou ceux de ses concurrents, y compris sur le plan contentieux ;
• des annonces portant sur des modification de l’actionnariat de la Société ;
• des annonces portant sur des modifications de l’équipe dirigeante de la Société.
Les marchés boursiers ont connu ces dernières années d’importantes fluctuations, parfois
événement particulier ou sans rapport avec les résultats des sociétés dont les actions sont négociées.
A titre d’exemple, sur l’exercice 2020, le titre de la Société a, sans annonce particulière, enregistré
de forte variation quotidienne, tant en terme de :
• Volume d’échanges qui ont oscillés entre environ 42 000 titres et un maximum d’environ 7
500 000 de titres en février
• Cours de clôture qui ont oscillés entre 0.40 euro et 1.30 euro
3.2.2. Risque de dilution
Outre les risques de dilution qui résulteraient de la recherche de financements supplémentaires,
notamment au travers d’augmentation de capital, la Société a émis ou attribué des options de
souscription d’actions (« Stock-Options »), des bons de souscription d’actions (« BSA »), des bons de
souscription de parts de créateur d’entreprise (« BSPCE ») et des actions gratuites (à émettre) dont
certaines conditionnées à l’atteinte de critère de performance.
A la date du présent document, l’exercice intégral et/ou l’acquisition définitive de l’ensemble des
instruments donnant accès au capital attribués et en circulation à ce jour permettrait l’émission et la
souscription de 921 127 actions ordinaires nouvelles (se référer au paragraphe 19.1.4.), générant
alors une dilution égale à 3,60 % du capital social sur une base pleinement diluée.
Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants et salariés et afin d’attirer des
compétences complémentaires, la Société pourrait procéder à l’avenir à l’émission ou l’attribution
d’actions ou de nouveaux instruments financiers donnant accès au capital de la Société pouvant
entraîner une dilution supplémentaire, potentiellement significative, pour les actionnaires actuels et
futurs de la Société. La dilution pourrait entraîner une baisse du prix des actions de la Société.
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3.2.3. Risque de liquidité en lien avec le principe de continuité d’exploitation
Depuis sa création, la Société n’a pas généré de chiffre d’affaires résultant de ventes, a subi
d’importantes pertes et a dû financer sa croissance par voie d’augmentations de capital successives,
par l’obtention d’avances remboursables auprès d’OSEO et subventions et par le remboursement de
créances de crédit impôt recherche (« CIR »).
La société n’ayant jamais eu recours à des emprunts bancaires elle n’est pas exposée à un risque de
liquidité résultant de la mise en œuvre éventuelle de clauses de remboursement anticipé de tels
emprunts.
Par ailleurs, la politique de la Société est de faire des placements prudents en actifs immédiatement
disponibles.
D’importants efforts de recherche et de développement, de dépenses liées à des études précliniques
et cliniques ainsi que le lancement d’une nouvelle campagne de producion du candidat médicament
ont été engagés depuis le démarrage de l’activité de la Société ayant généré des flux de trésorerie
liés à l’activité jusqu’à ce jour, s’élevant respectivement à -650 K€ et -3 950 K€ pour les exercices clos
au 31 décembre 2020 et 2019.
Disposant d’une trésorerie de 9 154 K€ au 31 décembre 2020, la Société continuera dans le futur
d’avoir des besoins de financement importants pour le développement de sa technologie, la
gestion et la protection de sa propriété industrielle, la poursuite de son programme de
développement clinique ainsi qu’à l’avenir pour la production et la commercialisation de ses
produits dont le niveau et l’échelonnement dans le temps dépendent d’éléments qui échappent
largement au contrôle de la Société tels que :
• des progrès plus lents que ceux anticipés pour ses programmes de recherche et de
développement et d’études cliniques ;
• des coûts de préparation, de dépôt, de défense et de maintenance de ses brevets et autres
droits de propriété intellectuelle ;
• des délais plus longs que ceux anticipés pour l’obtention des autorisations réglementaires de
mise sur le marché de ses produits ainsi que de leur accès au remboursement, y compris le
temps de préparation des dossiers de demandes auprès des autorités compétentes ;
• des opportunités nouvelles de développement de nouveaux produits ou d’acquisition de
technologies, de produits ou de sociétés.
La Société pourrait ne pas réussir à se procurer des capitaux supplémentaires quand elle en aura
besoin, ou ces capitaux pourraient ne pas être disponibles à des conditions financières
acceptables pour la Société. Si les fonds nécessaires n’étaient pas disponibles, la Société pourrait
devoir :
• retarder, réduire ou supprimer le nombre ou l’étendue de son programme d’essais
précliniques et cliniques ;
• accorder des licences sur ses technologies à des partenaires ou des tiers ; et/ou conclure de
nouveaux accords de collaboration à des conditions moins favorables pour elle que celles
qu’elle aurait pu obtenir dans un contexte différent ;
• faire face à un risque de continuité d’exploitation par manque de capitaux.
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Dans le cas où la Société lèverait des capitaux par émission d’actions nouvelles, la participation de
ses actionnaires pourrait être diluée. Le financement par endettement, dans la mesure où il serait
disponible, pourrait par ailleurs comprendre des engagements contraignants pour la Société et ses
actionnaires.
La Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et elle considère être en
mesure de faire face à ses échéances à venir au cours des 12 prochains mois.
3.2.4. Risques liés au Crédit Impôt Recherche accordé par l’Etat français
La Société bénéficie du CIR qui prévoit un mécanisme d’incitation fiscale au développement de
l’effort de recherche scientifique et technique des entreprises françaises. Les dépenses de recherche
éligibles au CIR incluent, notamment et sous certaines conditions, les salaires et rémunérations des
chercheurs et techniciens de recherche, les amortissements des immobilisations affectées à la
réalisation d’opérations de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de
recherche agréés (publics ou privés) et les frais de prise et de maintenance des brevets.
Les montants reçus par la Société au titre du CIR sont les suivants :
• la Société a reçu le remboursement du CIR au titre de l’exercice 2019 pour un montant de 573
131 euros en date du 8 mai 2020 ;
• la Société a reçu le remboursement du CIR au titre de l’exercice 2018 pour un montant de
1 151 715 euros en date du 30 janvier 2020 ;
• la Société a reçu le remboursement du CIR au titre de l’exercice 2017 pour un montant de 1
264 294 euros en date du 18 juin 2018 ;
• la Société a reçu le remboursement du CIR au titre de l’exercice 2016 pour un montant de
3 584 589 euros en date du 2 mai 2017 ;
• la Société a reçu le remboursement du CIR au titre de l’exercice 2015 pour un montant de
2 095 984 euros en date du 5 juillet 2016.
La Société devrait recevoir en 2021 un remboursement d’un montant de 617 169 euros au titre du
CIR 2020.
Les sociétés doivent justifier sur demande de l’Administration fiscale du montant de la créance de
CIR et de l’éligibilité des activités prises en compte pour bénéficier du dispositif.
Les exercices antérieurs à l’exercice 2012 ont fait l’objet d’un contrôle par les services fiscaux n’ayant
conduit à aucun ajustement. Pour les exercices ultérieurs à 2012, il ne peut être exclu que les services
fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de recherche et développement
retenus par la Société pour la détermination des montants des CIR dont la Société peut bénéficier.
De même, il ne peut être exclu qu’un changement de la réglementation applicable réduise le bénéfice
futur du CIR ou ne permette plus à la Société d’en bénéficier.
La Société bénéficie d’un remboursement anticipé du CIR (immédiat et non 3 ans après la demande).
Si la Société ne recevait plus à l’avenir les montants au titre du CIR ou que son statut ou que ses
calculs étaient remis en cause, cela pourrait avoir un effet défavorable significatif sur sa situation
financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
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3.3. Risques liés aux produits et aux marchés de la Société
3.3.1. Risques liés au développement cliniques des produits
La Société mène des programmes précliniques et cliniques
(
1
)
ayant comme objectif principal le
développement et la commercialisation de solutions thérapeutiques utilisant un HDL mimétique. Le
développement d’un candidat médicament est un processus long et onéreux se déroulant en
plusieurs phases distinctes, chacune étant coûteuse et pouvant conduire à un échec ou un retard
dans l’obtention de l’autorisation et de la commercialisation du produit.
Toutes ces études sont soumises à l’autorisation préalable des autorités réglementaires dans le pays
dans lequel il est prévu de les mener ainsi que divers autres comités, dont des comités d’éthique,
comités de management de l’étude ou comités de sécurité.
Un refus d’autorisation ou un avis négatif d’un comité pourrait suspendre ou mettre un terme au
programme de développement clinique de la Société. Une fois l’autorisation obtenue, les autorités
de santé ou la Société pourraient décider de la suspension ou de l’arrêt prématuré du développement
du candidat médicament.
En outre, les autorités réglementaires des différents pays dans lesquels la Société a l’intention de
commercialiser ses produits pourraient avoir une interprétation des résultats différente de celle de
la Société et pourraient, en tout état de cause, demander de façon discrétionnaire des tests
supplémentaires (concernant notamment les protocoles d’étude, les caractéristiques et le nombre
de patients, les durées de traitement, les méthodes analytiques et le suivi post traitement) ou
imposer, lors de ces essais, des exigences additionnelles et imprévues. L’issue de ces études est donc
hautement incertaine à tous points de vue et la Société ne peut par conséquent garantir que les
essais cliniques aboutiront à des résultats commercialisables ou que ces essais cliniques seront
réalisés dans des délais permettant une commercialisation rentable.
En particulier, dans le cas de maladies rares, les autorités peuvent raccourcir, à leur convenance, le
temps de développement d’un candidat médicament afin d’adresser un important besoin médical
insatisfait.
Les différentes études menées par la Société sur ses programmes, et en conséquence les stades
d’avancement de chacun, ont été guidées depuis la création de la Société par ses choix stratégiques
en termes de produits et d’allocation de ressources.
La Société ne peut pas garantir que les résultats des essais cliniques démontreront la tolérance, la
sécurité (y compris l’absence ou le caractère limité d’effets secondaires indésirables ou d’interaction
avec d’autres médicaments ou solutions thérapeutiques) et l’efficacité d’un ou plusieurs de ses
produits thérapeutiques chez l’animal et chez l’homme. Tout échec ou résultats équivoques lors de
l’une des différentes phases cliniques pour une indication donnée pourrait retarder le
développement et la commercialisation du produit thérapeutique concerné voire entraîner l’arrêt de
son développement.
L’entrée en phase III ou la commercialisation de certains candidats médicaments exposera des
échantillons de population plus larges au candidat médicament en question qui pourraient ainsi
révéler des problèmes de sécurité, des effets secondaires indésirables, pouvant dans des cas
extrêmes entraîner le décès de patient(s), ou une absence d’efficacité ou des interactions qui
n’auraient jusqu’alors pas été prévus ni détectés. Par ailleurs, les études de phase III peuvent
(
1
) Pour rappel :
Phases précliniques : Tests en laboratoire afin d’évaluer les principaux effets de la molécule et sa toxicité.
Phases I : Etude du comportement de la molécule testée dans l’organisme en fonction du temps (cinétique d’absorption et d’élimination)
et analyse de la sécurité et de la tolérance chez l’être humain. Cette phase est menée sur un petit nombre de personnes
volontaires et non malades (volontaires sains).
Phases II : Estimation de l’efficacité et de la sécurité de la molécule et détermination de la dose thérapeutique de la molécule.
Phases III : Comparaison de l’efficacité du nouveau médicament par rapport au traitement de référence. Cette phase s’adresse à un grand
nombre de patients. Les patients sont sélectionnés sur des critères précis qui permettront de répondre à la question de l’efficacité
et du bénéfice du médicament testé comme nouveau traitement standard de la maladie concernée.
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également déclencher ou aggraver des pathologies préexistantes ou non, inconnues actuellement,
ce qui pourrait retarder, voire interrompre le développement des produits concernés. En outre, la
réalisation de certaines études cliniques pourrait nécessiter la conclusion de partenariats par la
Société, notamment pour les besoins d’une large étude de phase III.
Si l’un des risques mentionnés ci-dessus se matérialise, ou en cas d’échec ou de retard dans la
réalisation des essais cliniques d’un candidat médicament, la commercialisation du médicament
pourrait être retardée ou ne pas aboutir, ce qui aurait un effet défavorable significatif sur la Société,
son activité, ses perspectives, sa crédibilité ou sa réputation, sa capacité à procéder à de nouvelles
levées de fonds, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
3.3.2. Risques liés à la commercialisation des produits de la Société
A ce jour, aucun candidat médicament développé par la Société n’a fait l’objet d’une demande
d’AMM. Si la Société réussit à l’avenir des études cliniques de Phase III lui permettant d’obtenir
une AMM l’autorisant à commercialiser ses produits, elle pourrait néanmoins ne pas réussir à
obtenir l’adhésion de la communauté médicale, des prescripteurs de soins et des tiers-payeurs.
Le développement de la Société et sa capacité à générer des revenus dépendront du degré
d’acceptation des produits de la Société par le marché qui repose sur plusieurs facteurs, tels que,
notamment :
• son efficacité et la perception de son bénéfice thérapeutique par les prescripteurs et les
patients ;
• l’absence de survenance éventuelle d’effets secondaires et d’interactions médicamenteuses
indésirables ;
• la facilité d’utilisation du produit, liée notamment à son mode d’administration ;
• le coût du traitement ;
• les politiques de remboursement des gouvernements et autres tiers-payeurs ;
• la mise en œuvre efficace d’une stratégie de publication scientifique ;
• le soutien des leaders d’opinion dans les différents domaines où les produits de la Société
sont développés ;
• le développement d’un ou plusieurs produits concurrents pour la même indication.
Les performances commerciales de la Société dépendront, en partie, de sa capacité à fixer le prix de
vente de ses produits, qu’il soit payé par des particuliers ou par des tiers-payeurs, tels que les
compagnies d’assurance, les organismes publics compétents et les organismes sociaux. Dans le
contexte actuel de maîtrise des dépenses de santé et des déficits budgétaires des pays constituant
une partie des marchés clefs pour la Société, les pressions sur le contrôle et la réduction des prix de
vente des médicaments et sur les niveaux de remboursement s’intensifient et devraient continuer à
s’intensifier dans le futur.
Le prix de vente et le niveau de remboursement des produits de la Société feront l’objet de
négociations, pays par pays, au regard notamment de la sécurité et de l’efficacité perçues et réelles
de chaque produit. La Société (ou ses partenaires) devront négocier de façon satisfaisante les prix de
vente et les niveaux de remboursement.
Si un ou plusieurs produits de la Société n’entraînaient pas l’adhésion par le marché, pour une ou
plusieurs des raisons évoquées ci-dessus ou pour toute autre raison, dans un ou plusieurs pays, cela
pourrait affecter négativement leur rentabilité ou leur potentiel commercial.
De plus, la commercialisation des produits de la Société pourrait nécessiter de conclure des
partenariats.
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3.3.3. Risques liés à l’obtention et au maintien des Autorisations de Mises sur le Marché
préalable à toute commercialisation
La Société exerce son activité dans un domaine très réglementé par les autorités sanitaires, en
particulier la Food and Drug Administration aux Etats-Unis (« FDA ») ou l’Agence Européenne du
Médicament (« AEM ») en Europe. Tous les médicaments développés par la Société nécessitent des
autorisations de mise sur le marché (« AMM ») pour chaque pays dans lequel le médicament sera
commercialisé. La Société ne peut garantir que toute demande d’AMM sera accordée par les
autorités sanitaires pour un pays donné. Le défaut d’obtention d’une AMM dans un pays donné aura
pour conséquence d’empêcher la Société de commercialiser ses produits dans ledit pays. A ce jour,
la Société n’a déposé aucune demande d’AMM.
L’obtention d’une AMM dépend de plusieurs facteurs, dont certains ne sont pas du ressort de la
Société. Ces facteurs incluent, entre autres, la capacité de la Société à poursuivre le développement
de ses candidats médicaments en phases cliniques préliminaires ou d’amener les produits
actuellement en phase préclinique à un stade clinique ou d’une phase clinique à la suivante, de la
capacité de la Société ou de ses CRO (Clinical Research Organisations) à mener à bien les essais
cliniques requis, dans les délais impartis et avec les moyens humains, techniques et financiers prévus,
et du respect des Bonnes Pratiques Cliniques par la Société, ses CRO et ses autres partenaires, de
démontrer l’efficacité du candidat médicament, et de réaliser des études de toxicité et morbidité, et
mortalité.
Un retard ou un échec dans l’obtention d’une AMM sur tout ou partie des marchés de la Société pour
un produit donné pourrait aboutir à une perte des coûts de développement, de la valeur de marché
du produit et de la propriété intellectuelle qui y est attachée et à une incapacité à commercialiser le
produit à grande échelle.
Si, après obtention de l’AMM, il était avéré que les produits thérapeutiques de la Société entraînent
des effets secondaires ou des interactions indésirables ou non décelés pendant la période d’essais
cliniques y compris, par exemple, comme conséquence d’interactions avec d’autres médicaments
une fois commercialisés , les AMM pourraient être modifiées voire retirées et il pourrait être alors
impossible à la Société de poursuivre la commercialisation de son produit pour tout ou partie des
indications visées.
Par ailleurs et même si cela n’est pas une AMM, suite aux demandes de médecins aux autorités
de santé locales, la Société
́
a mis à disposition son candidat médicament CER-001 sous un statut
d’Autorisation Temporaire d’Utilisation Nominative à quelques patients en France et en Italie. Un
retard, un non renouvellement ou encore une défaillance dans la fourniture du candidat
médicament sur tout ou partie des ATUn de la Société pour un produit donné pourrait aboutir à
une perte des coûts de développement, de la valeur de marché du produit et de la propriété
intellectuelle dans le ou les indications concernées. En outre, les autorités réglementaires des
différents pays dans lesquels la Société a obtenu une ATUn pourraient avoir une interprétation
des résultats différente de celle de la Société et pourraient, en tout état de cause, demander de
façon discrétionnaire des tests supplémentaires ce qui conduirait à allonger le temps de
développement du candidat médicament et conduire à des coûts de développement importants
et un calendrier de développement et de commercialisation que la société pourrait ne pas être
en mesure de mettre en œuvre et avoir ainsi un effet défavorable significatif sur la Société.
Suite à la publication début mars 2021 des résultats de l’ATUn réalisée en France par le Professeur
Faguer et le CHU de Toulouse, la société étudie, avec des experts en Affaires réglementaires,
quelle est la meilleure stratégie pour poursuivre le développement dans le traitement de cette
maladie ultra rare.
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3.3.4. Le cadre légal et réglementaire relatif aux produits de la Société pourrait évoluer
La Société exerce son activité dans un marché fortement réglementé et ce cadre réglementaire
pourrait évoluer dans des marchés clefs pour la Société, notamment aux Etats-Unis, en Europe, en
Inde, en Chine et au Japon. Ces changements pourraient avoir pour conséquence une limitation des
indications pour lesquelles la Société pourrait commercialiser ses produits ou empêcher toute
commercialisation. Le coût de la mise en conformité avec les réglementations existantes est
important et croissant. Si cette tendance continue, cela pourrait réduire la valeur économique des
produits de la Société.
Par exemple, certaines autorités de santé et en particulier la FDA ont imposé des exigences de plus
en plus lourdes en termes de volume de données requises afin de démontrer l’efficacité et la sécurité
d’un candidat médicament. Ces exigences ont réduit le nombre de candidats-médicaments
répondant aux critères d’octroi d’une New Drug Application ou d’une AMM et ainsi le nombre de
produits autorisés. Les produits commercialisés font en outre l’objet d’une réévaluation régulière du
rapport bénéfice/risque après l’octroi de leur AMM. La découverte tardive de problèmes non décelés
au stade de la recherche peut conduire à des restrictions de commercialisation, à la suspension ou
au retrait du produit et à un risque de contentieux accru.
Si la Société ne parvenait pas à se conformer à de telles réglementations ou évolutions du cadre
réglementaire, elle pourrait se voir imposer des sanctions importantes et notamment des amendes,
rappels de produits, restrictions de vente, suspension temporaire ou permanente de ses activités et
des poursuites pénales ou civiles. La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir
un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses
objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
3.3.5. Le développement et la commercialisation de produits pharmaceutiques exposent la
Société à une mise en jeu de sa responsabilité du fait des produits
La Société est et sera exposée à des risques de mise en jeu de sa responsabilité lors du
développement clinique, de la fabrication et de la commercialisation de ses produits. Sa
responsabilité pourrait ainsi par exemple être engagée par des patients participant aux essais
cliniques en raison d’effets secondaires inattendus. En outre, la Société pourrait voir sa responsabilité
engagée en raison d’effets secondaires non détectés causés par l’interaction de l’un des produits de
la Société avec d’autres médicaments à la suite de la mise sur le marché du candidat médicament.
Des plaintes pénales ou des poursuites judiciaires pourraient également être déposées ou engagées
contre la Société par des patients, les agences réglementaires, des sociétés pharmaceutiques et tout
autre tiers utilisant ou commercialisant ses produits.
A ce jour, la Société n’a jamais fait l’objet de telles actions. Ces actions peuvent inclure des demandes
résultant d’actes de ses partenaires, licenciés et sous-traitants, sur lesquels la Société n’exerce pas
ou peu de contrôle.
La Société ne peut garantir que sa couverture d’assurance actuelle soit suffisante pour répondre aux
actions en résponsabilité qui pourraient être engagées contre elle, ou pour répondre à une situation
exceptionnelle ou inatendue.
Si la responsabilité de la Société du fait des produits était mise en jeu, sa réputation et la
commercialisation de ses produits pourraient en être gravement affectées, ce qui pourrait avoir un
effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa réputation, ses perspectives, sa capacité à
procéder à de nouvelles levées de fonds, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière,
sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
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3.3.6. Des solutions thérapeutiques alternatives, actuellement à des stades de
développement variés, pourraient réduire la taille du marché potentiel de la Société
Un certain nombre de solutions thérapeutiques alternatives et chirurgicales font l’objet de
recherches et en sont à divers stades de développement. Si ces solutions s’avéraient efficaces et/ou
sûres, cela pourrait réduire l’étendue potentielle du marché des produits de la Société ce qui pourrait
par conséquent avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa
capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
3.4. Risques liés à l’activité de la Société
3.4.1. La Société est dépendante d’un nombre limité de fournisseurs et prestataires
La Société recourt à la sous-traitance dans le cadre du développement de ses produits (pour la
fabrication des lots de médicaments et pour la conduite des études cliniques). Elle est donc amenée
à confier à ses sous-traitants la fabrication et le développement de procédés complexes qui doivent
être très surveillés, ainsi que les essais cliniques. La Société dépend donc de tiers pour la conduite
des études cliniques et la fabrication de ses produits.
Dépendance vis à vis des matières premières
La Société est dépendante de tiers uniques pour son approvisionnement en diverses matières
premières, matériaux ou produits chimiques qui entrent dans la fabrication de ses produits et lots
cliniques nécessaires à la conduite de ses essais cliniques et précliniques. Toute défaillance ou tout
retard de leur part pourrait avoir des conséquences sur la durée, le coût, voire la poursuite, des
études cliniques et la qualité des données qui doit répondre à des normes strictes (Bonnes Pratiques
de Laboratoire, Bonnes Pratiques Cliniques, Bonnes Pratiques de Fabrication) imposées par les
autorités réglementaires de tutelle et donc retarder la commercialisation des produits.
A cet égard, la souche « mère » des cellules utilisées dans le processus de fabrication de CER-001,
dont la Société a la pleine propriété, est conservée dans plusieurs flacons, gardés dans deux sites
différents, gérés par la société CATALENT. La société pourrait, toutefois, faire appel à d’autres
fournisseurs répondant aux normes imposées par les autorités réglementaires.
Pour faire face à la tension dans l’approvisionnement en matières premières consécutive aux besoins
importants pour la production des vaccins anti COVID, la société a initié ses commandes sur le dernier
trimestre 2020.
Sous-traitance de la fabrication des produits et du cas particulier de CER-001
La Société a conclu un accord de sous-traitance pour la production du CER-001 avec la société
NOVASEP et un contrat cadre de développement et fabrication avec la société GTP Biologics pour le
production d’Apoa-I et la réalisation des étapes de complexation et de fill ans finish du CER-001, tels
que décrits respectivement aux paragraphe 20.6 et 20.8. du présent document, lui permettant
d’assurer la production des lots nécessaires à la conduite des études cliniques. En outre, la Société
pourrait être amenée à conclure de nouveaux accords, avec NOVASEP, GTP ou d’autres sous-
traitants, pour les besoins de production, et en particulier pour répondre aux normes
pharmaceutiques.
Toute interruption de l’approvisionnement par ses principaux sous-traitants, pour quelque raison
que ce soit, y compris notamment, en raison d’une incapacité à maintenir les autorisations
réglementaires nécessaires ou à satisfaire les conditions de fabrication et de test, conduirait
probablement à un retard ou un arrêt des essais cliniques et précliniques de la Société, ce qui
affecterait en conséquence l’éventuelle fabrication et la commercialisation des produits de la
Société.
Dans le cas d’une interruption d’approvisionnement, la Société pourrait ne pas trouver d’autres sous-
traitants capables de fournir des produits et services en quantité et qualité suffisantes ou à un coût
raisonnable.
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Dans la mesure où la Société changerait de fabricant pour ses produits, il lui serait demandé de
procéder à la revalidation du procédé et des procédures de fabrication en conformité avec les normes
de Bonnes Pratiques de Fabrication en vigueur. Cette revalidation pourrait être coûteuse,
consommatrice de temps et pourrait requérir l’attention du personnel le plus qualifié de la Société.
Si la revalidation était refusée, la Société pourrait être forcée de chercher un autre fournisseur, ce
qui pourrait retarder la production, le développement et la commercialisation de ses produits et
accroître les coûts de fabrication de ses produits.
De plus, le recours à la sous-traitance pose des risques supplémentaires auxquels la Société ne
serait pas confrontée si elle produisait elle-même ses produits, à savoir :
• la non-conformité de ces tiers avec les normes réglementaires et de contrôle qualité ;
• la violation des accords par ces tiers ;
• la rupture ou le non-renouvellement de ces accords pour des raisons échappant à son
contrôle.
Si des produits fabriqués par des fournisseurs tiers s’avéraient non conformes aux normes
réglementaires, des sanctions pourraient être imposées à la Société. Ces sanctions pourraient inclure
des amendes, des injonctions, des pénalités civiles, le refus des instances réglementaires d’accorder
une autorisation de réaliser des études cliniques, d’accorder l’AMM de ses produits, des retards, la
suspension ou le retrait des autorisations, des révocations de licence, la saisie ou le rappel de ses
produits, des restrictions opérationnelles et des poursuites pénales, toutes ces mesures pouvant
avoir un impact négatif et considérable sur l’activité de la Société.
De plus, les contrats conclus avec les sous-traitants contiennent habituellement des clauses
limitatives de responsabilité en leur faveur, ce qui signifie que la Société pourrait ne pas obtenir de
dédommagement complet des pertes éventuelles qu’elle pourrait subir en cas de violation de ces
engagements par les sous-traitants concernés.
La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur
la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière,
sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
Afin de limiter ces risques, la Société accorde la plus grande importance à la relation et au contrôle
de ses sous-traitants. A cet égard, la Société a mis en place un comité conjoint de pilotage avec
NOVASEP qui se réunit régulièrement en phase de production afin d’en contrôler la bonne exécution.
La Société a aussi un comité conjoint de pilotage avec GTP Biologics pour répondre aux mêmes
exigences. Par ailleurs, la Société s’assure de la qualité des lots avant d’en accepter la livraison.
Les sous-traitants sont, par ailleurs, évalués et soumis à des audits stricts par les agences
réglementaires et la Société.
Toutes les contrats conclus avec les sous-traitants sont revus par nos avocats, et font l’objet de
discussions afin de réduire les clauses limitatives de leurs responsabilités et de prévoir des conditions
de remplacement ou de dédommagements favorables à l’entreprise. Pour se prémunir au maximum
de ce risque de défaillance, la société maintient un lien étroit avec ses principaux fournisseurs et
n’hésite pas à se déplacer sur site lorsque des étapes importantes sont en cours de réalisation.
Toute défaillance de l’un ou l’autre des fournisseurs ou prestataires de la Société pourrait avoir un
effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses
objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
Sous-traitance des études cliniques
La Société sous-traite à des institutions scientifiques spécialisées (Contract Research Organisation
(CRO)) la conduite des études cliniques et l’analyse des données issues de ces études, sur la base du
protocole clinique (et notamment, sélection et recrutement des patients selon les critères d’inclusion
Page 21 sur 266
définis) de chaque étude et dépend donc de la bonne exécution et du respect de leurs obligations
par ces CRO.
Pour les besoins de ses études, la société sélectionne attentivement la CRO qui sera en charge de
l’étude. Comme pour tous ses sous-traitants, le contrat est revu par nos conseilers juridiques et la
société met en place régulièrement des rencontres (physiques ou numériques) avec les différents
intervenants pour s’assurer du bon déroulement et de la qualité d’éxecution des études cliniques.
Toute défaillance ou retard pris par ces CRO dans l’exécution de leurs obligations (et notamment
l’analyse des données) pourrait avoir un impact sur les résultats des études cliniques, et en
conséquence sur l’activité, les perspectives, la capacité à réaliser les objectifs, la situation financière,
la trésorerie ou le résultat d’exploitation de la Société.
3.4.2. Risques liés à la dépendance vis-à-vis d’Hommes clés
Compte tenu de son stade de développement et du caractère innovant de ses produits, la Société
pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d’attirer de nouvelles personnes
qualifiées.
Le succès de la Société dépend largement de l’implication et de l’expertise de ses dirigeants et de son
personnel scientifique qualifié.
Bien que la Société ait mis en place depuis sa création des programmes de gestion et de transfert des
connaissances, constituant ainsi une base de savoir-faire indépendante des individus, le départ
simultané de plusieurs employés importants dans l’encadrement suite à la décision de
restructuration consécutive à l’échec du programme CER-001 pourrait altérer la capacité de la
Société à conduire ses activités de recherche et développement et à atteindre ses objectifs.
La Société a mis en place dans ses contrats de travail avec le personnel cadre des dispositifs
spécifiques à son activité et conformes à la législation en droit du travail tels que des clauses de
transfert de la propriété intellectuelle et de confidentialité.
La Société a également mis en place des systèmes de motivation et de fidélisation du personnel et
des personnes clés sous la forme de rémunération variable et/ou d’attribution de titres donnant
accès au capital de la Société (Stock-Options, bons de souscription d’actions, bons de souscription de
parts de créateur d’entreprise et Actions Gratuites) en fonction de critères de performance.
La Société n’ayant, à ce jour, aucun produit sur le marché, par voie de conséquence aucun chiffre
d’affaires et qu’elle est en concurrence avec d’autres sociétés de Biotechnologie elle se heurte à une
concurrence importante pour attirer, recruter et conserver les personnes qualifiées dans les
domaines scientifiques, techniques ou de gestion.
Compte tenu de la taille de la Société, certaines compétences reposent sur un nombre très limité de
salariés, parfois un seul. Afin de limiter ce risque, la société privilégie le recours à des consultants,
experts dans leurs domaines avec qui elle entretient des relations historiques
L’incapacité de la Société à attirer et retenir l’ensemble de ces personnes clés pourrait l’empêcher
d’atteindre ses objectifs et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats,
son développement et ses perspectives.
3.4.3. La stratégie de développement de la Société pourrait dépendre de sa capacité à gérer
sa croissance interne
Dans le cadre de sa stratégie de développement, la Société entend recruter du personnel de
direction, du personnel scientifique et d’autres personnels afin de développer ses capacités
opérationnelles pour les besoins de ses développements cliniques futurs.
Ces recrutements conduiront à augmenter la masse salariale de la Société. Afin de gérer cette
croissance et d’assurer la réussite de l’intégration de ses nouveaux personnels au sein de la Société,
celle-ci devra développer des systèmes de gestion pour un nombre de salariés croissant (y compris
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ses systèmes informatiques opérationnels, financiers et de gestion existants), former et retenir ces
employés et anticiper de manière adéquate les dépenses correspondantes ainsi que les besoins de
financement associés. L’incapacité de la Société à gérer la croissance, ou des difficultés inattendues
rencontrées pendant son expansion, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité,
ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou ses
résultats.
3.4.4. La responsabilité de la Société pourrait être mise en jeu par l’intermédiaire de ses
cocontractants et de ses sous-traitants
La Société fait appel et fera appel à des cocontractants et à des sous-traitants pour tous les aspects
de son activité. Cela l’expose à toute demande potentielle concernant les activités et le respect de
leurs obligations par les cocontractants et les sous-traitants sur lesquels la Société a peu ou pas de
contrôle. Par exemple, les cocontractants et les sous-traitants utilisent certains matériels
réglementés dans le cadre de leur contrat avec la Société. S’ils ne manipulent pas ces matériels de
manière appropriée ou sûre, la responsabilité de la Société pourrait être engagée. De même, la
Société pourrait être tenue pour responsable de tout ou partie des dommages, blessures ou décès
résultant d’un accident impliquant un cocontractant ou un sous-traitant. La responsabilité encourue
pourrait excéder le plafond de couverture fixé par les assurances souscrites par la Société, voire ne
pas être couverte par celles-ci. Toute mise en jeu de la responsabilité de la Société, qu’elle soit
couverte ou non par les assurances souscrites, pourrait ainsi avoir un effet défavorable significatif
sur son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa
trésorerie ou son résultat d’exploitation.
La Société est donc vigilante dans la sélection de ses fournisseurs et cherche également à connaitre
les sous-traitants de ses principaux fournisseurs. Avant d’entamer toute discussion, un accord de
confidentialité est signé, le contrat cadre et les accords spécifiques font également l’objet d’une
revue par nos conseilers juridiques.
3.5. Risques réglementaires et juridiques
Les procédures judiciaires et d’arbitrage sont développées au paragraphe 18.8.
3.5.1. La protection offerte par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle est
incertaine et limitée dans le temps
Le succès commercial et la viabilité de la Société reposeront, à tout le moins en partie, sur sa capacité
à développer des produits et des technologies protégés par des brevets valables, détenus par la
Société ou faisant l’objet d’une licence à son bénéfice, dans ses principaux marchés, et notamment
en Europe, aux Etats-Unis et au Japon et qui n’entrent pas en conflit avec des brevets détenus par
des tiers. La stratégie actuelle de la Société et ses perspectives reposent notamment sur son
portefeuille de brevets.
Par ailleurs, la Société entend poursuivre sa politique de protection de sa propriété intellectuelle en
effectuant de nouveaux dépôts de demandes de brevets aux moments qu’elle jugera opportuns. En
particulier, la Société entend continuer sa politique de protection en déposant et défendant le cas
échéant de nouvelles demandes de brevets, des demandes d’extension de brevets existants et, le cas
échéant, des demandes de certificats complémentaires de protection (« CCP ») afin d’obtenir une
extension de la durée de protection de ses brevets au-delà de leur date d’expiration initiale. Un CCP
se base sur le brevet de base couvrant le médicament ou son utilisation et sur l’autorisation de mise
sur le marché (AMM) dudit médicament et peut, dans certaines conditions, rallonger la durée de
protection jusqu’à un maximum de 5 ans en Europe. Il existe des possibilités d’extension similaires
aux Etats-Unis et dans d’autres pays.
Toutefois, la Société est notamment exposée aux risques suivants concernant ses brevets et
autres droits de propriété intellectuelle et il ne peut être exclu que :
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• la Société ne parvienne pas à élaborer ou développer des inventions brevetables ce qui
réduirait significativement la valeur et la part de marché de ses produits ;
• la Société ne parvienne pas à obtenir l’octroi de nouveaux brevets ou autres droits de
propriété intellectuelle, en France ou dans d’autres pays, qui protègeraient de façon adéquate
ses candidats médicaments, méthodes, produits, production, utilisation, offre de vente,
commercialisation ou importation ;
• la Société ne parvienne pas à maintenir la protection de ses brevets ou autres droits de
propriété intellectuelle ;
• la Société ne parvienne pas à obtenir la délivrance d’extensions de brevet et notamment de
CCP, ce qui pourrait limiter la durée de protection et la valeur de tout brevet accordé à la
Société ;
• les brevets de la Société soient contestés ou soient considérés par une autorité compétente
ou un tribunal comme non valables ;
• les brevets de la Société ne permettent pas d’empêcher la délivrance, en France ou dans
d’autres pays, de brevets à des tiers, portant sur des candidats médicaments, méthodes,
produits, production, utilisation, offre de vente, commercialisation ou importation
similaires ou concurrents ;
• la Société ne parvienne à faire respecter, en France ou dans d’autres pays, de façon adéquate
ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle ;
• la Société soit exposée à des demandes de tiers remettant en question l’octroi ou le périmètre
de droits de licence, contestant le caractère sérieux et approprié de la rémunération de ces
droits de licence, ou cherchant à obtenir une injonction restreignant l’utilisation par la Société
de ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle, que ces revendications soient
fondées ou non ;
• l’étendue de la protection conférée par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle
de la Société soit insuffisante, en France et dans d’autres pays, pour la protéger contre les
appropriations ou contrefaçons par un ou plusieurs tiers ;
• la Société doive faire face à des dépenses significatives en tentant de protéger, défendre ses
brevets et autres droits de propriété intellectuelle et il ne peut être garanti que ces dépenses
assurent à la Société d’obtenir gain de cause ou d’enjoindre un ou plusieurs tiers de cesser de
concurrencer la Société ou une réparation satisfaisante de son préjudice ;
• l’étendue, la validité et la durée des brevets et autres droits de propriété intellectuelle de la
Société soient interprétées de manière différente selon les pays ce qui pourrait diminuer la
protection conférée par ces droits ;
• les brevets et autres droits de propriété intellectuelle de la Société puissent être impossibles
à protéger ou défendre en France ou dans d’autres pays ;
• les salariés de la Société, ses cocontractants, ses sous-traitants ou autres parties revendiquent
des droits de propriété sur les brevets ou autres droits de propriété intellectuelle de la Société
ou demandent une rémunération en contrepartie des brevets ou autres droits de propriété
intellectuelle à la création desquels ils prétendraient avoir contribué et ce malgré les efforts
de la Société de prendre les mesures nécessaires pour éviter un tel risque (paragraphe dédié
dans les contrats de travail, signature d’accord de confidentialité comportant des mentions
spécifiques pour les brevets et autres droits de propriété, présence de paragraphes
spécifiques dans nos contrats).
Etant donné l’importance des droits de propriété intellectuelle pour l’activité et la viabilité de la
Société, la réalisation de l’un ou de plusieurs des risques cités ci-dessus pourrait avoir un effet
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défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses
objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
3.5.2. La Société pourrait se trouver dans une situation de violation de droits de propriété
intellectuelle de tiers
La croissance de l’industrie des biotechnologies et la multiplication corrélative du nombre de brevets
délivrés augmentent le risque qu’un ou plusieurs tiers considèrent que les produits ou les
technologies de la Société enfreignent leurs droits de propriété intellectuelle et le risque qu’un ou
plusieurs tiers intente une action à l’encontre de la Société afin de protéger leurs droits de propriété
intellectuelles.
Par ailleurs, conformément à la législation en vigueur aux États-Unis avant mars 2013, les brevets
étaient accordés au premier inventeur à le concevoir. A partir de mars 2013, les Etats Unis ont adopté
un régime « premier à déposer » susceptible d’entraîner des incertitudes devant le United States
Patent and Trademark Office (USPTO) ou les tribunaux américains s’agissant de la brevetabilité ou
de la validité d’inventions couvertes par des demandes de brevets ou des brevets américains.
La Société ne peut pas garantir, et ce en France ou dans d’autres pays :
• que ses candidats médicaments, méthodes, produits, production, utilisation, offre de vente,
commercialisation ou importation ne contrefont ou ne violent aucun brevet ou d’autres droits
de propriété intellectuelle appartenant à un ou plusieurs tiers ;
• qu’un ou plusieurs tiers n’aient pas été les premiers à inventer ou à déposer des demandes
de brevet portant sur des inventions également couvertes par les demandes de brevets ou
brevets de la Société ;
• qu’un tiers détenteur de brevets ou autres droits de propriété intellectuelle couvrant les
candidats médicaments, méthodes, produits, production, utilisation, offre de vente,
commercialisation ou importation de la Société, accorderont une licence à la Société ;
• qu’un ou plusieurs tiers n’intenteront pas d’action contre la Société quand bien même ces
actions seraient malveillantes ou sans fondement ;
• qu’il n’existe pas de droits de marques ou d’autres droits similaires antérieurs d’un tiers qui
pourraient permettre d’engager une action en contrefaçon à son encontre ou de restreindre
ou empêcher l’utilisation par la Société de ses marques, ses noms de domaine ou autres droits
similaires.
Toute réclamation faite à l’encontre la Société relative à ses brevets ou autres droits de propriété
intellectuelle ou à ceux d’un ou plusieurs tiers, quelle qu’en soit l’issue, pourrait engendrer des coûts
substantiels, la consommation des ressources de la Société et nécessiter une mobilisation importante
de l’équipe dirigeante ainsi que compromettre la réputation de la Société et sa situation financière.
Certains concurrents, disposant de ressources plus importantes que celles de la Société, pourraient
être capables de mieux supporter les coûts d’une telle procédure et d’intenter de telles actions dans
le but d’obtenir des avantages conséquents sur le marché
Si la Société n’était pas en mesure de se défendre de façon adéquate contre une action visant à
faire reconnaître qu’elle contrefait ou viole des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle
détenus par un ou plusieurs tiers, la Société pourrait être contrainte de :
• cesser de développer, élaborer, utiliser, offrir à la vente, commercialiser ou importer ses
candidats médicaments, produits ou méthodes en France ou dans d’autres pays ;
• développer ou obtenir des technologies alternatives, revoir sa conception ou, dans le cas de
litiges concernant des marques déposées, renommer ses produits ;
Page 25 sur 266
• solliciter une licence de la part du détenteur des droits de propriété intellectuelle, licence qui
pourrait ne pas être possible à obtenir ou seulement à des conditions économiquement
défavorables ou inacceptables pour la Société.
La survenance de l’un ou plusieurs de ces évènements pourrait avoir un effet défavorable significatif
sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière,
sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
3.5.3. La Société partage certaines informations confidentielles avec des tiers, dont le niveau
de protection de la confidentialité et la capacité à la maintenir est hors du contrôle de
la Société
En plus de ses droits de propriété intellectuelle brevetés ou brevetables, la Société détient certaines
informations telles que des secrets commerciaux, notamment des technologies, procédés, expertises
ou encore données non brevetables et/ou non brevetés. Dans le cadre de contrats de collaboration
ou d’accords de confidentialité conclus entre la Société et des chercheurs d’institutions universitaires
ainsi qu’avec d’autres entités publiques ou privées, des sous-traitants, ou tout tiers cocontractant,
certaines de ces informations confidentielles, notamment des données concernant ses méthodes,
ses produits et candidats-médicaments peuvent leur être confiées afin, par exemple, de mener
certaines études précliniques ou cliniques.
La Société ne peut garantir que ses cocontractants protégeront ses droits de propriété intellectuelle
et les secrets commerciaux ou respecteront leurs engagements pris au terme des accords de
confidentialité. De plus, il ne peut être garanti que la Société parvienne à faire appliquer les accords
de confidentialité ou tout autres accords similaires ou, dans le cas où elle y parviendrait, à obtenir
une injonction ou une réparation satisfaisante de son préjudice en cas de violation desdits accords ;
la Société ne peut également pas garantir avoir mis en œuvre des solutions et protections
appropriées contre la divulgation de ses secrets commerciaux.
Si la Société ou ses cocontractants ne parvenaient pas à maintenir la confidentialité de ses
informations à l’égard des tiers ou à obtenir une réparation satisfaisante de son préjudice en cas de
violation des accords précités, cela pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son
activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou
son résultat d’exploitation.
3.5.4. Les droits de propriété intellectuelle, y compris la durée des brevets, peuvent évoluer
Les lois et réglementations, et droits en découlant, applicables aux brevets et autres droits de
propriété intellectuelle sont soumis à des modifications, variations, réduction ou autres évolutions
en France ou dans d’autres pays, sans préavis ni indemnité versée à la Société. Si des droits de
propriété intellectuelle variaient, étaient réduits, modifiés, notamment en ce qui concerne la durée
des brevets, la Société pourrait subir une diminution de la valeur de ses brevets et autres droits de
propriété intellectuelle ce qui, en conséquence, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la
Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa
trésorerie ou son résultat d’exploitation.
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4. INFORMATIONS CONCERNANT L’EMETTEUR
4.1. Dénomination sociale de la Société
La Société a pour dénomination sociale : ABIONYX PHARMA.
Il est rappelé que l’Assemblée Générale Mixte du 21 juin 2019 a décidé, dans sa 20
e
résolution à
caractère extraordinaire, de modifier la dénomination de la société qui est désormais Abionyx
Pharma au lieu de CERENIS THERAPEUTICS HOLDING.
Ainsi, depuis le 29 août 2019, le libellé, le code ISIN et le mnémonique de l'action cotée sur Euronext
Paris sont, les suivants:
• Libellé de l'action : ABIONYX Pharma (en remplacement de CERENIS Therapeutics)
• Code ISIN de l'action : FR0012616852 (inchangé)
• Code mnémonique de l'action : ABNX (en remplacement de CEREN).
4.2. Lieu d’enregistrement de la Société, numéro d’enregistrement et
identifiant d’entité juridique (LEI)
La Société est immatriculée auprès du registre du commerce et des sociétés de Toulouse sous le
numéro 481 637 718.
Le code NAF de la Société est le 7211Z.
L’identifiant d’entité juridique (LEI) est le suivant : 969500785J7VIC5YPC96
4.3. Date de constitution et durée
La Société a été constituée le 5 avril 2005 pour une durée de 99 ans arrivant à expiration le 5 avril
2104, sauf dissolution anticipée ou prorogation.
4.4. Siège social de la Société, forme juridique, législation applicable et
site internet
Le siège social de la Société est situé :
33-43, avenue Georges Pompidou, Bât D – 31130 Balma
Téléphone : 05 62 24 97 06 | Télécopie : 05 62 19 04 17
Adresse électronique : infos@abionyx.com | Site internet : www.abionyx.com
Les informations figurant sur les sites internet mentionnés par les liens hypertextes
www.abionyx.com pages 1, 26, 66, 115 et 255 du présent document d’enregistrement universel à
l’exception de celles incorporées par référence, ne font pas partie du présent document
d’enregistrement universel. A ce titre, ces informations n’ont été ni examinées ni approuvées par
l’AMF.
La Société est une société anonyme à Conseil d’administration.
La Société, régie par le droit français, est principalement soumise pour son fonctionnement aux
articles L. 225-1 et suivants du Code de commerce.
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5. APERÇU DES ACTIVITES
Afin de faciliter la lecture, un glossaire des termes scientifiques figure au chapitre 26 du présent
document.
Les actifs biotech
hérités de la société
CERENIS Therapeutics constituent un riche portefeuille de programmes
valorisables, que ce soit pour le traitement des maladies rénales et métaboliques, mais aussi grâce à
ses nouveaux vecteurs HDL utilisés pour la délivrance ciblée de médicaments.
N’ayant pas réussi à prouver l’efficacité de son produit principal CER-001 suite aux résultats finaux
négatifs d’une part de l’étude CARAT (un essai du CER-001 avec évaluation par échographie
intravasculaire chez des patients post-SCA) qui ont été publiés dans JAMA Cardiology en septembre
2018, et d’autre part de l’essai de phase III TANGO, étudiant la maladie orpheline FPHA, qui avait été
conçu afin d’évaluer l’impact d’un traitement sur le long terme par CER 001 de patients souffrant de
déficience en HDL liée à des défauts génétiques rares, la société Cerenis Therapeutics devenue
ABIONYX Pharma a décidé de cesser toute activité en lien avec le syndrome coronarien aigu et
l’Hypoalphalipoprotéinémie familiale primaire (FPHA), et plus généralement dans les maladies
cardiovasculaires. De plus, compte tenu des ressources financières limitées de la société, ABIONYX
Pharma a pris la décision d’arrêter les activités de tous les autres produits pour ne se concentrer que
sur les deux principaux produits en développement CER-001 et CER-002.
La société dispose dès lors d’un portefeuille de candidats médicaments concentré :
Depuis sa création concernant CER-001 et CER-002, l’essentiel des investissements se répartit comme
suit :
CER-001 : un bioproduit HDL mimétique recombinant
• Un candidat bio médicament mimétique recombinant imitant les particules HDL naturelles ;
• L’ensemble des essais cliniques qui ont porté sur près de 600 patients a démontré un profil
de sécurité satisfaisant quelle que soient la dose et la fréquence d’administration qui ont permis
la poursuite du développement clinique et l’obtention d’autorisations temporaires nominatives.
• Un procédé de bio fabrication viable et conforme aux normes de Bonnes Pratiques de
Fabrication en vigueur dans l’industrie pharmaceutique qui a surmonté les difficultés de
fabrication d’une apoA-I humaine ultra pure et de particules HDL homogènes et fonctionnelles.
Page 28 sur 266
Les études pré-cliniques et cliniques ont démontré que le CER-001 possède toutes les propriétés
biologiques des HDL naturelles. Il s'est révélé être un accepteur efficace du cholestérol in vitro et in
vivo. Le CER-001 augmente l'élimination du cholestérol dans les fèces
2
.
D'autre part, Le CER-001 diminue l'inflammation in vitro de manière identique, voire supérieure aux
HDL
3
.
D’autre part, les HDL sont aussi les transporteurs naturels et universels de molécules au sein de
l’organisme et, compte tenu de la propriété intellectuelle interne et acquise, elles permettent de
développer la plateforme de délivrance ciblée de principes actifs basée sur CER-001 et axé
potentiellement sur l’ophtalmologie.
CER-002: PPAR delta agoniste hautement sélectif
CER-002 est un PPAR delta agoniste hautement sélectif, qui appartient à une série chimique
développée, mise au point et brevetée par Nippon Chemiphar, basé au Japon. Abionyx a acquis les
droits pour l'Europe et l'Amérique du Nord en 2005 (cf. au paragraphe 20.3), tandis que Nippon
Chemiphar a conservé les droits pour l’Asie mais est ouvert à la concession, sous licence, de droits
asiatiques.
• la synthèse chimique est maîtrisée et la fabrication est aux normes cGMP ;
• les essais cliniques de Phase I ont démontré l’efficacité pharmacologique chez l’Homme ainsi
qu’une bonne tolérance et innocuité ;
• le profil pharmacologique du CER-002 démontre une meilleure efficacité que d’autres PPAR
delta agonistes précédemment développés.
Une stratégie de création de valeur à court et moyen terme
La stratégie d’ABIONYX Pharma se concentre sur CER-001 et CER-002 :
• le développement de CER-001 pour le traitement des patients atteints de maladies rénales
ultra-rares (LCAT) ;
• le développement d’une étude de phase 2a (RACERS) avec CER-001 chez des patients atteints
de septicémie à haut risque de développer une lésion rénale aiguë ;
• l’utilisation de CER-001 comme transporteur dans le cadre de la plateforme de délivrance
ciblée de principes actifs ;
• l’étude exploratoire de nouvelles indications avec CER-001 notamment dans le domaine de
l’ophtalmologie ;
• l’étude de nouvelles options thérapeutiques pour l’utilisation de CER-002 et d’éventuels
partenariats.
5.1. Principales activités
5.1.1. Biologie des HDL et applications thérapeutiques
5.1.1.1. Les lipoprotéines LDL et HDL
Le corps humain est constitué de blocs de construction appelés cellules. Les cellules sont faites
principalement de molécules de protéines, de glucides et de lipides. Le cholestérol est un lipide
nécessaire pour le bon fonctionnement des cellules dont il est un constituant essentiel de la
2
Kootte, et al. Journal of Lipid Research 56, n
o
3 (2015): 703-12.
3
Tardy, C. et al. Atherosclerosis 232, n
o
1 (2014): 110-18.
Page 29 sur 266
membrane. Les principaux transporteurs du cholestérol dans le sang sont des lipoprotéines,
notamment les lipoprotéines de basse densité ou particules LDL (« Low Density Lipoproteins »), et
les lipoprotéines de forte densité, ou particules HDL (« High Density Lipoproteins »).
5.1.1.2. L’accumulation de cholestérol dans les artères (athérosclérose) entraîne des
maladies cardiovasculaires.
Les lipoprotéines de haute densité (HDL) représentent une famille de particules caractérisées par
leur capacité à transporter le cholestérol des tissus périphériques vers le foie pour y être éliminé, ce
qui leur confère un effet protecteur antiathérogène.
L’athérosclérose est une maladie résultant de la formation de plaques d’athérome, provoquées par
des dépôts de lipides, en particulier de cholestérol, dans la paroi des artères, ce qui conduit à la
manifestation de maladies cardiovasculaires, y compris l’angine de poitrine et l’infarctus du
myocarde (« crise cardiaque »). L’athérosclérose affecte l’ensemble du système vasculaire et conduit
aussi à de nombreuses autres complications comme l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC),
l’insuffisance rénale et l’artériopathie des membres inférieurs.
5.1.1.3. La baisse des HDL a d'autres conséquences importantes autres que cardio-
vasculaires
Beaucoup d'études expérimentales mettent l'accent sur d'autres propriétés pléiotropes des HDL,
notamment anti-inflammatoires et anti-apoptotiques, ou des fonctions anti-oxydantes
4
. En outre,
les HDL ont la propriété de se lier et de neutraliser les lipopolysaccharides (LPS) chez l'homme, ce qui
pourrait être particulièrement pertinent dans des conditions de sepsis
5
.
De plus, des études ont démontré qu'une perfusion de HDL reconstitué ont réduit la morbi-mortalité
dans des modèles animaux de septicémie
6
.
Un certain nombre de pathologies génétiques rares ou non se traduisent, entre autres, par des
dépôts lipidiques dans certains tissus comme l'œil et/ou le rein associés à des niveaux de HDL
circulant faibles
7
.
En effet, l'altération du métabolisme des lipides caractérise la protéinurie et les maladies rénales
chroniques. Bien que l'on pense que la dyslipidémie est une conséquence de la maladie rénale, un
grand nombre d'études cliniques et expérimentales soutiennent que l'altération du métabolisme des
lipides peut contribuer à la pathogenèse et à la progression de la maladie rénale.
En fait, une accumulation de lipides rénaux a été observée dans plusieurs conditions d'origine
génétique et non génétique, reliant les lipides locaux à la pathogénie des maladies rénales. Les
statines, qui ciblent la synthèse du cholestérol, n'ont pas démontré leur utilité pour ralentir la
progression de la maladie rénale chronique. Par conséquent, d'autres stratégies thérapeutiques
visant à réduire l'accumulation de cholestérol dans les organes périphériques, tels que le rein, restent
à étudier.
Parmi, ces pathologies rares d'origine génétique, on peut citer le déficit en Lécithine Cholestérol Acyl-
Transférase (LCAT). Les porteurs de cette carence en LCAT ont des altérations importantes de leurs
lipides et de leur profil lipoprotéique, principalement caractérisé par de faibles concentrations de
cholestérol-HDL, Deux syndromes différents présentant des caractéristiques biochimiques et
cliniques différentes sont causés par des mutations dans la LCAT, à savoir le déficit familial en LCAT
(FLD) et le Fish-Eye disease (FED). Les manifestations cliniques des homozygotes FLD comprennent
4
Tanaka et al. Critical Care (2020) 24:134
5
Wurfel MM et al. J Exp Med. 1994;180(3):1025–35.
6
Dai L, et al. J Lipid Res. 2010;51(9):2695–705.
7
Calabresi et al. ATVB (2005) 25: 1972-78
Page 30 sur 266
l'opacité de la cornée, l'anémie hémolytique et l'insuffisance rénale, alors que les patients atteints
de FED n'ont généralement que des opacités cornéennes
8
.
Un modèle schématique du CER-001 représentant le complexe de l’apoA-I (ruban bleu) et des phospholipides
5.1.2. CER-001, une bio particule fonctionnant comme une HDL naturelle
La mission d’Abionyx est de produire et développer une lipoprotéine synthétique qui imite au mieux
la structure et les fonctions d’une lipoprotéine à haute densité (HDL) naturelle, afin d’améliorer le
débit du transport retour des lipides. Ainsi, Abionyx a développé CER-001, un complexe comprenant
la protéine naturelle humaine des HDL, l’apolipoprotéine A-I (apoA-I), et des phospholipides, dont la
composition a été optimisée afin d’obtenir une nanoparticule discoïdale chargée négativement
ressemblant à une particule HDL naturelle.
Toutes les études précliniques ont montré que CER-001, une nanoparticule HDL conçue par bio-
ingénierie, possède toutes les propriétés biologiques connues des HDL naturelles, c'est à dire : la
capacité à réduire la plaque d’athérome, d'être un accepteur efficace du cholestérol in vitro et in vivo
et d'augmenter l'élimination du cholestérol dans les fèces. D'autre part, le CER-001 tout comme les
HDL réduit l'inflammation et améliore la fonction endothéliale.
Une étude clinique de phase I (administration unique) qui a permis d’explorer des doses de 0,5 à
45 mg/kg chez l’homme, a montré que l’administration de CER-001 se traduisait par une mobilisation
de cholestérol importante dans la fraction HDL. La mobilisation du cholestérol se traduit par une
augmentation de 700 % du cholestérol HDL à la dose de 45 mg/kg. La mobilisation de cholestérol
8
Santamarina-Fojo, S., et al in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases (ed Sly WS Scriver CR
BA, Valle D editor) 2817-2833 (McGraw-Hill, 2001)
Page 31 sur 266
dans les HDL est observée dès la dose de 2 mg/kg, démontrant ainsi la puissance de CER-001. Le
comportement de CER-001 chez l’homme est comparable à celui d’une HDL naturelle, et à celui
observé en clinique et dans des modèles précliniques.
De plus, cette étude clinique de phase I a démontré qu’il n’y avait aucun événement indésirable
notable lié au médicament chez l’homme et ce, quelle que soit la dose administrée.
L’étude de phase II SAMBA, chez des patients déficients en HDL, a ensuite démontré la validation du
principe du CER-001 chez l’homme, la mobilisation et l’élimination du cholestérol.
Les résultats de SAMBA ont démontré que les quatre étapes caractéristiques du transport retour du
cholestérol semblaient reconstituées suite à l’administration de CER-001 : 1) chargement en
cholestérol de la particule de CER-001 et 2) reconstitution de la population de particules HDL-alpha
matures. 3) Reconnaissance de la particule dans le foie et 4) élimination du cholestérol hors de
l’organisme.
Profil de sécurité et de tolérance du CER-001
Une base importante de données de sécurité est désormais disponible prenant en compte l’ensemble
des populations de patients déjà traitées dans toutes les études cliniques menées à ce jour par
Abionyx
9
• 593 sujets au total ont reçu au moins une dose de CER-001 ;
• plus de 4 000 doses de CER-001 ont été administrées au cours des études de phase II ;
• CER-001 a été bien toléré à toutes les doses, chez tous les sujets, avec un profil
d’événements indésirables similaire à celui du placebo ;
• aucun problème de sécurité de nature à empêcher la poursuite du développement n’a été
identifié à l’examen des données actuellement disponibles.
5.1.3. CER-001 pour la délivrance ciblée de principes actifs
Les nanotechnologies basées sur des mimétiques de HDL naturelles comportant l’apolipoprotéine A-
I naturelle ou ceux à base de peptides amphiphiles agonistes de l’apoA-I, représentent une
plateforme attrayante pour la délivrance de médicaments, et ce pour les différentes raisons décrites
ci-après.
Le vocable HDL regroupe différentes classes caractérisées par le nombre de molécules d’apoA-I, la
composition, la taille et la morphologie. Ainsi, les HDL vont de l’apoA-I pauvre en lipides, jusqu’aux
HDL sphériques contenant quatre molécules d’apoA-I en passant par les HDL discoïdales contenant
deux molécules d’apoA-I.
9
Poster présenté au congrès European Society of Cardiology à Rome en 2016: Clinical tolerability and safety of
CER-001, a novel bio-engineered pre-beta HDL-mimetic, across the clinical development programme. A.
Corsini et al.
Page 32 sur 266
Les HDL sont les transporteurs universels et naturels dans le sang et la lymphe. Les HDL, responsables
du transport retour des lipides, transportent les lipides, les acides nucléiques, comme les microARN
qui sont des régulateurs de l’expression des gènes, les antioxydants (lutéine, tocophérols,
zeaxanthine) et les xénobiotiques
(médicaments et toxines).
Les HDL sont des nanoparticules discoïdales (structure en deux dimensions) contenant deux
molécules d’apoA-I capables de mobiliser et de transporter des molécules apolaires et des molécules
amphiphiles
.
Les HDL sphériques (structure en trois dimensions) sont des nanoparticules contenant trois à quatre
molécules d’apoA-I (offrant une capacité de charge maximale). Le cœur de la particule peut loger une
grande quantité de molécules apolaires comme les triglycérides, les esters de cholestérol, alors que
la surface externe peut recevoir des molécules amphiphiles, et des molécules moins apolaires comme
des microARN.
Les HDL discoïdales et sphériques interagissent avec de nombreuses protéines cellulaires.
5.1.3.1. Propriétés des HDL naturelles justifiant leur adaptation pour la délivrance ciblée
de principes actifs
Les nanoparticules HDL sont des structures très stables
(
10
)
, dont la stabilité est d’origine
thermodynamique et cinétique
(
11
) (
12
) (
13
) (
14
) (
15
)
.
La concentration de particules HDL dans le sang est très élevée, soit environ 30 μM, ce qui
suggère que des biomimétiques de HDL chargés en principes actifs pourraient aussi être tolérés
à des concentrations similaires
(
16
)
. Cette surface des HDL est assez grande pour transporter
plusieurs petites molécules à la fois, ou même des médicaments à base d’acide nucléique comme
le pARNi
(
17
)
ou des antigènes. Mais la taille globale de la particule est suffisamment petite pour
pénétrer dans les tissus
(
18
)
. Les particules HDL semblent également éviter la séquestration
endosomale, une caractéristique qui a le potentiel d’améliorer la délivrance du médicament
(
19
)
(
20
) (
21
) (
22
)
.
5.1.3.2. Utilisation des HDL naturelles pour la délivrance de principes actifs
Les HDL endogènes ont fait l’objet de nombreuses recherches sur leur utilisation comme vecteurs
de délivrance de principes actifs tels que des molécules anticancéreuses, des antigènes
peptidiques ou non, des acides nucléiques (micro-ARN, ARN interférents, oligonucléotides anti-
sens…)
(
23
)
, des marqueurs (fluorescents ou radioactifs) et autres (vitamines, antioxydants)
(
24
)
.
10
() Jayaraman S, Cavigiolio G, Gursky O. The Biochemical journal. 2012; 442:703-712.
11
() Handa D, Kimura H, Oka T, Takechi Y, Okuhira K, Phillips MC, Saito H. Biochemistry. 2015; 54:1123-1131.
12
() Fukuda M, Nakano M, Miyazaki M, Handa T. The journal of physical chemistry B. 2010 ; 114:8228–8234.
13
() Jayaraman S, Cavigiolio G, Gursky O. The Biochemical journal. 2012; 442:703–712
14
() Mehta R, Gantz DL, Gursky O. Journal of molecular biology. 2003; 328:183-192.
15
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16
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516.
17
()McMahon KM, Mutharasan RK, Tripathy S, Veliceasa D, Bobeica M, Shumaker DK, Luthi AJ, Helfand BT, Ardehali H, Mirkin CA, Volpert
O, Thaxton CS. Nano letters. 2011; 11:1208-1214.
18
() Perrault SD, Walkey C, Jennings T, Fischer HC, Chan WC. Nano letters. 2009; 9:1909-1915.
19
()McMahon KM, Mutharasan RK, Tripathy S, Veliceasa D, Bobeica M, Shumaker DK, Luthi AJ, Helfand BT, Ardehali H, Mirkin CA, Volpert
O, Thaxton CS. Nano letters. 2011; 11:1208-1214.
20
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Donega C, Meijerink A, Mulder WJ. Nano letters. 2010; 10:5131-5138.
21
()Yang M, Jin H, Chen J, Ding L, Ng KK, Lin Q, Lovell JF, Zhang Z, Zheng G. Small. 2011; 7:568-573.
22
() Kuwahara H, Nishina K, Yoshida K, Nishina T, Yamamoto M, Saito Y, Piao W, Yoshida M, Mizusawa H, Yokota T. Molecular therapy :
the journal of the American Society of Gene Therapy. 2011; 19:2213-2221.
23
()Wolfrum C., Shi S, Jayaprakash KN, Jayaraman M, Wang G, Pandey RK, Rajeev KG, Nakayama T, Charrise K, Ndungo EM, Zimmermann
T, KAteliansky V. Manoharan M, Stoffel M. Nat. Biotechnol. 2007; 25, 10, 1149-1157
24
() Raut S, Dasseux JL, Sabnis NA, Mooberry L, Lacko A. Ther Deliv. March 2018
Page 33 sur 266
Le contenu des HDL peut-être directement délivré à la cellule après interaction avec les
récepteurs, ou bien être délivré après endocytose (le contenu des HDL est relargué dans le
cytoplasme de la cellule alors que la nanoparticule vide est secrétée pour faire un autre cycle).
Toutefois, ces résultats prometteurs n’ont pu être concrétisés chez l’homme compte tenu des
défis liés à la production de qualité pharmaceutique et à grande échelle de l’apoA-I et des HDL
(
25
)
.
Le savoir-faire, la propriété intellectuelle (interne ou acquise, cf. chapitre 5.5) et l’expérience du
développement pharmaceutique de Abionyx dans le domaine des HDL biomimétiques (apoA-I
humaine recombinante, CER-001) représentent des atouts pour créer une plateforme de
délivrance ciblée de principes actifs par des biomimétiques de HDL. Ceci pourrait concerner des
domaines d’application aussi variés que la vaccination, les maladies infectieuses, les maladies
métaboliques et l’oncologie dont l’immuno-oncologie et la chimiothérapie.
5.1.4. CER-001 et son utilisation dans de nouvelles applications thérapeutiques
5.1.4.1. CER-001 dans la déficience en LCAT
Comme décrit plus haut, deux syndromes différents présentant des caractéristiques
biochimiques et cliniques différentes sont causées par des mutations dans la LCAT, à savoir le
déficit familial en LCAT (FLD) et le Fish-Eye Disease (FED). Les porteurs homozygotes et
hétérozygotes de cette carence en LCAT ont des altérations importantes de leurs lipides et profil
lipoprotéique, principalement caractérisé par un pourcentage accru de cholestérol non estérifié
et par de faibles concentrations de cholestérol-HDL (< 10 mg/dL dans les FLD, < 27 mg/dL dans
les FED). Les hétérozygotes ont un phénotype biochimique intermédiaire. Les cas de FLD et de
FED ont aussi d'autres altérations de leur profil lipoprotéique, telles que la perte de HDL
sphérique mature au profit d'une augmentation des petites particules discoïdales HDL non
matures, des niveaux accrus de triglycérides et des faibles concentrations en cholestérol-LDL. Les
manifestations cliniques des homozygotes FLD comprennent l'opacité de la cornée, l'anémie
hémolytique et l'insuffisance rénale, alors que les patients atteints de FED n'ont généralement
que des opacités cornéennes
26
.
La maladie rénale est la principale cause de morbidité et de mortalité chez les sujets atteints de
FLD, avec une protéinurie qui se développe habituellement à l'adolescence, puis évolue vers une
insuffisance rénale terminale (End-Stage Renal Disease - ESRD), généralement au cours de la
troisième et de la quatrième décennie de la vie. Le niveau de détérioration de la fonction rénale,
cependant, est très variable et imprévisible, et peut parfois se manifester très rapidement chez
les individus plus jeunes. Le syndrome néphrotique se développe avec l'apparition de
l'insuffisance rénale, qui peut survenir rapidement et sans avertissement. Les patients atteints
de FLD sont souvent traités par dialyse
9,10
ou transplantation rénale, mais la maladie peut
survenir rapidement dans les reins transplantés en quelques années seulement, nécessitant de
nouvelles transplantations.
Les causes de l'insuffisance rénale chez les personnes atteintes de FLD ne sont pas bien
comprises, mais elles ont été attribuées à la circulation de lipoprotéines X (LpX) riches en
cholestérol libre et de très faibles taux de HDL. Dans les études de culture cellulaire, le LpX s'est
révélé cytotoxique et pro-inflammatoire
14
. Dans des études de perfusion in situ, le LpX
s'accumulait dans le rein et pouvait donc expliquer le dépôt de lipides dans les cellules
mésangiales, l'une des principales observations pathologiques dans le rein des patients atteints
de FLD.
25
()Kuai R, Li D, Chen YE, Moon JJ, Schwendenman A. 2016 ACS Nano; 10(3): 3015-3041
26
Santamarina-Fojo, S., et al. in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases (ed Sly WS Scriver CR BA, Valle D editor) 2817-
2833 (McGraw-Hill, 2001)
Page 34 sur 266
À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement efficace contre la FLD.
Un traitement de la FLD pourrait s'intéresser à restaurer la fonction rénale en ciblant les
anomalies lipidiques observées dans ce tissu. En effet, comme décrit plus haut, plusieurs
maladies cliniques et expérimentales d'origine génétique (dont la FLD) et non génétique
suggèrent un rôle important des lipides, des lipoprotéines et des enzymes modificatrices des
lipides dans la pathogenèse des maladies rénales
23
.
Dans un modèle animal de FLD, il a récemment été démontré que CER-001 réduit le dépôt de
LpX, améliore la dyslipidémie et prévient l'inflammation et les dommages rénaux.
Plus récemment encore, dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation nominative
(ATUn) il a été démontré chez une patiente FLD, le rôle positif de CER-001 aussi bien dans
l'amélioration de la fonction rénale qu'au niveau de dépôts lipidiques cornéens.
CER-001 améliore le profil lipidique et la fonction rénale dans un modèle animal de FLD
Le CER-001 a été testé dans différentes conditions pathologiques, mais jamais dans un déficit en
LCAT. Cette étude a été conçue pour déterminer si l'absence de LCAT affecte le destin
catabolique de CER-001, et évaluer les effets du CER-001 sur les maladies rénales associées à un
déficit en LCAT.
Des souris déficientes en LCAT ont reçu du CER-001 (2,5, 5, 10 mg/kg) par voie intraveineuse
pendant 2 semaines. Le profil des lipides/lipoprotéines plasmatiques et les sous-classes de HDL
ont été analysés.
Dans une deuxième série d'expériences, les souris ont été injectées avec du LpX pour induire une
maladie rénale et traitées avec CER-001. Puis le profil lipidique du plasma, l'accumulation de
lipides dans le rein ainsi que la fonction rénale ont été évalués.
Chez les souris FLD, une diminution du cholestérol total et des triglycérides, et une augmentation
du HDL-c ont été observées lors du traitement avec CER-001.
Chez les souris FLD modèle de maladie rénale, le traitement avec CER-001 à 10 mg/kg pendant
un mois a eu des effets bénéfiques non seulement sur le profil lipidique, mais aussi sur la maladie
rénale, en limitant l'albuminurie et le dysfonctionnement des podocytes
27
.
Le traitement par CER-001 améliore la dyslipidémie typiquement associée au déficit en LCAT, et
plus important encore, il limite les dommages rénaux dans ce modèle murin de maladie rénale
dû à une déficience en LCAT.
Ces résultats fournissent un rationnel pour l'utilisation du CER-001 chez les patients atteints de
FLD et ont fait l'objet d'une publication dans une revue scientifique de renom, Metabolism
28
.
27
Podocytes : ce sont des cellules spécialisées très importantes dans les mécanismes de filtration rénale
28
Ossoli, A et al; Met Clin Exp (2021) 116: 154464
Page 35 sur 266
CER-001 limite le dysfonctionnement podocytaire chez les souris Lcat-/- injectées de LpX
CER-001 pour des patients LCAT déficients (ATUn)
En janvier 2020, une ATUn a été accordée par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament
(ANSM) pour le traitement d'une patiente LCAT déficiente avec le CER-001.
L'objectif était de déterminer si CER-001 peut améliorer la fonction rénale d'un patient atteint
de FLD.
Une patiente LCAT déficient présentait un syndrome néphrotique associé à une anémie
régénérative, une maladie rénale chronique et une dyslipidémie caractérisée par des taux
plasmatiques très bas de HDL et d'apoA-I, et par la présence de LpX circulant. Elle présentait une
splénomégalie et des opacités cornéennes en anneau blanc, une acuité visuelle normale mais un
flou visuel, surtout la nuit. L'examen ophtalmologique a montré une opacification cornéenne
hyper-réfléchissante.
Alors que la capacité de filtration rénale (eDFG) a rapidement diminué pendant les 9 mois qui
ont précédé le début du traitement par CER-001, l’eDFG s'est stabilisé pendant les 11 mois qui
ont suivi l'introduction du traitement (période de traitement de 5 mois et suivi hors traitement
de 6 mois.
Aucun autre traitement n'a été introduit, ce qui indique que la stabilisation de la fonction rénale
reposait sur l'administration de CER-001.
L'administration de CER-001 s'est accompagnée d'une normalisation de la vision. À la fin de la
période de suivi, le trouble visuel ne s'est pas reproduit. Pendant la période de traitement, la
splénomégalie est restée. Le LpX était toujours détectable. Enfin, aucun événement indésirable
n'a été observé au cours du suivi.
Cette étude a fait l'objet d'une publication dans une revue médicale de renom, Annals of Internal
Medecine
29
.
5.1.4.2. CER-001 dans l'insuffisance rénale aigue induite par la septicémie (sepsis).
La septicémie est définie comme un dysfonctionnement d'un organe résultant d'une réaction
délétère de l'hôte à l'infection. L'un des organes les plus souvent touchés est le rein, ce qui
29
Faguer, S et al Annals of Internal Medicine (2021)
Page 36 sur 266
entraîne les lésions rénales aiguës associées à la septicémie (SA-LRA) qui contribuent à la
morbidité et la mortalité de la septicémie. Les lésions rénales aiguës (LRA) sont fréquentes chez
les patients des unités de soins intensifs, avec une incidence estimée à plus de 50%. De plus,
l'augmentation de la gravité de lésions rénales aiguës (LRA) est associée à une augmentation de
la mortalité. La septicémie est la principale cause des lésions rénales aiguës (LRA), représentant
45 à 70 % des cas, et environ 25 % des septicémies sont d'origine intra-abdominale
30
.
En effet, la septicémie est classiquement la conséquence d'une infection bactérienne qui, par la
libération massive d'endotoxines comme les lipopolysaccharides (LPS) dans la circulation, induit
un orage cytokinique qui joue un rôle important dans les lésions rénales liées à la septicémie.
L'interleukine-6 (IL-6) a été décrite comme prédictive de LRA, indépendamment de
l'hypotension. De nombreuses études ont démontré que toutes les lipoprotéines (chylomicrons,
VLDL, LDL, et HDL) sont capables de lier le LPS. Cependant, il est clairement établi que le LPS lie
préférentiellement les particules HDL par rapport aux autres lipoprotéines. Des études chez
l'homme
31
ont démontré que cette propriété de liaison du LPS des HDL, permet de neutraliser
les lipopolysaccharides chez l'homme, ce qui pourrait être particulièrement pertinent dans des
conditions de sepsis.
Les données cliniques démontrent que les taux de cholestérol HDL diminuent rapidement
pendant la septicémie, et que ces faibles niveaux sont corrélés avec la morbi-mortalité.
Des études expérimentales ont mis l'accent sur les modifications structurelles et fonctionnelles
notables des particules HDL dans les états inflammatoires, y compris le sepsis.
Enfin, la perfusion de HDL dans des modèles animaux de septicémie a amélioré la survie et a
fourni une protection endothéliale globale. Ces études cliniques et expérimentales renforcent le
potentiel du traitement des HDL dans la septicémie humaine.
D'un autre côté, Il a été démontré que CER-001 réduit l'inflammation in vitro: le
lipopolysaccharide et le facteur de nécrose tumorale -TNF- sont impliqués dans l'induction de
cytokines et la sécrétion de molécules d'adhésion. Des concentrations croissantes de CER-001
ont réduit la sécrétion de toutes les cytokines testées de manière dose-dépendante à partir de 5
µg/mL, avec une inhibition complète à 500 µg/mL. Ainsi, CER-001 présente une très grande
capacité à réduire l'inflammation et le dysfonctionnement endothélial.
Une étude préclinique utilisant le CER-001 a confirmé l’intérêt d’initier une étude de Phase IIa
(RACER) ciblant la septicémie, en collaboration avec le Pr. Loreto Guesualdo, Professeur de
Néphrologie à Bari en Italie.
Etude de Phase II (RACERS)
Il s'agit d'une étude randomisée comparant les perfusions à court terme de CER-001 à différentes
doses pour prévenir les lésions rénales aiguës (LRA) induites par le sepsis. Les autorités italiennes
(AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco) ont autorisé le démarrage au mois de décembre 2020 de
l’étude clinique RACERS (A RAndomized pilot study comparing short-term CER-001 infusions at
different doses to prevent Sepsis-induced acute kidney injury).
Des recherches expérimentales et cliniques, y compris des essais cliniques de phase 2 pour le
traitement des dysfonctionnements cardiovasculaires, ont démontré que la perfusion de HDL
améliore la fonction endothéliale et réduit l'inflammation et l'agrégation plaquettaire.
Parmi les différents mécanismes d'action des HDL et des complexes HDL-mimétiques, la capacité
bien documentée de ces lipoprotéines à se lier au LPS
32
et donc à inhiber l'induction de la cascade
30
Bagshaw SM, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 431–439
31
Pajkrt, D, et al.Journal of Experimental Medicine 184, n
o
5 (1996): 1601-8.
32
Wurfel MM, et al. Journal of Experimental Medicine 1994; 1;180(3):1025-35
Page 37 sur 266
inflammatoire, pourrait être le primum movens pour réduire l'inflammation observée avec ces
complexes HDL naturels ou synthétiques.
Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour les lésions rénales aiguës liée à la
septicémie. Étant donné que la réponse inflammatoire à l'endotoxémie est une cause majeure
de déstabilisation hémodynamique et de progression vers les lésions rénales aiguës chez les
patients septiques, le principal objectif de l'étude est de déterminer si l'utilisation du CER-001 à
différentes doses en combinaison avec le traitement standard est sûre et efficace, fournissant
ainsi une nouvelle stratégie potentielle pour traiter les patients septiques, réduire la réponse
inflammatoire et prévenir la progression vers les lésions rénales aiguës.
Le mécanisme d'action prévu est double, consistant à la fois en une liaison de l'endotoxine et en
un effet anti-inflammatoire direct du CER-001.
5.1.4.3. CER-001 dans les pathologies ophtalmiques
La nette amélioration de la vision floue chez le patient LCAT déficient, ainsi que les données
antérieures montrant le rôle de l'apoA-I dans le développement de l'opacification cornéenne et
de la vision floue, ouvrent la voie à des études interventionnelles évaluant le CER-001 chez les
patients développant des dépôts cornéens lipidiques d'autres origines (par exemple, une
kératopathie lipidique secondaire ou une dystrophie cornéenne héréditaire). De plus, de
nombreuses pathologies ophtalmiques impliquent des dysfonctionnement lipidiques. C'est le cas
par exemple du syndrome de l'oeil sec et de certains sous-types de dégénérescence maculaire
liées à l'âge (DMLA) qui s'accompagnent de dépots lipidiques au niveau de la rétine
33
. CER-001
par ses capacités de mobilisation des lipides, que ce soit cellulaire ou acellulaire, pourrait être un
outil de choix dans ces pathologies.
5.1.5. CER-002: un PPAR delta agoniste hautement sélectif
CER 002 a été développé à partir de nouvelles entités chimiques qui sont des agonistes spécifiques
du PPARδ humain, une cible thérapeutique à multiples facettes. Il a été sélectionné pour le
développement clinique parmi une série de petites molécules disponibles dans le cadre d’un accord
de licence avec Nippon Chemiphar Co., Ltd.
CER-002 est un agoniste hautement sélectif du PPARδ
CER-002 sélectivités in vitro du PPARδ
Dans les modèles précliniques, le CER-002 a démontré une efficacité à augmenter les HDL et l’apoA-
I et à enrayer la progression de l’athérosclérose.
33
Curcio, CA et al J Lipid Res (2010) 51: 451-67
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CER-002 a démontré en phase I des propriétés pharmacocinétique interressantes avec notamment
une demi-vie d’environ 20 à 25 heures et un bon profil de sécurité.
CER-002 a démontré des effets favorables sur le LDL-C, le cholestérol total, l'Apo-B, la phosphotase
alcaline et les Gamma-Glutamyl Transférases (GGT) chez les sujets présentant un syndrome
métabolique.
Changements des γGT chez les sujets atteints du syndrome métabolique
CER-001 a démontré des effets favorables dans un modèle lupus et notamment au niveau de
la fonction rénale
Le lupus est une maladie inflammatoire chronique qui peut affecter diverses parties du corps,
notamment la peau, les articulations, le sang et les reins.
On estime qu'entre 1,5 et 2 millions d'Américains ont une forme de lupus, mais le nombre réel
pourrait être plus élevé. Plus de 90 % des personnes atteintes de lupus sont des femmes.
Les symptômes et le diagnostic surviennent le plus souvent lorsque les femmes sont en âge de
procréer, entre 15 et 45 ans. Cependant, les hommes, les adolescents et les enfants peuvent
également développer un lupus.
On estime que 5 millions de personnes dans le monde sont atteintes d'une forme de lupus.
Parmi les différents symptômes, les atteintes rénales fréquentes se traduisent par une présence
persistante de protéines ou de cellules dans les urines.
CER-002 a été testé dans un modèle animal de lupus durant 16 semaines.
Le médicament a été administré dans l'alimentation à la dose de 30 mg/Kg, soit au début de
l'étude, soit pendant 12 semaines, après une phase initiale d'induction de 16 semaines.
L'hématurie et la protéinurie ont été mesurées à intervalles hebdomadaires.
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Le traitement avec CER-002 prévient le développement de la protéinurie et réduit la protéinurie dans la maladie
en développement.
Cette étude montre que CER-002 prévient le développement du lupus dans un modèle murin qui
ressemble beaucoup à la maladie humaine. CER-002 provoque également une normalisation des
biomarqueurs chez les animaux qui avaient un lupus actif. CER-002 diminue les anticorps anti-
ADN et les maladies rénales chez les souris atteintes de lupus actif.
L’utilisation de PPAR et notamment du CER-002 est encourageante pour le traitement de
pathologie rénale. La société envisage la mise en place d’un partenariat pour le développement
futur de CER-002.
5.1.6. Fabrication d’un bio produit HDL mimétique recombinant
5.1.6.1. Fabrication du CER-001 : l’aboutissement dans la création de mimétiques de
nanoparticules HDL
A la différence de vaccins et d’anticorps monoclonaux à la bioproduction plus mature, Abionyx a
franchi des étapes historiques majeures dans la fabrication d’une particule HDL complexe non encore
industrialisée. Ce procédé exclusif dans un domaine parmi les plus avancés dans la bioproduction est
issu de culture cellulaire et de la technique de l’ADN recombinante. Ce procédé constitue l’une des
barrières à l’entrée les plus élevées pour ce bioproduit issu de la bio-ingénierie de dernière
génération. (famille de brevet 1, 2, 4 et 5, section 5.5. du présent document)
Ce procédé intègre les trois étapes clés nécessaires à la fabrication d’un mimétique d’HDL
fonctionnel : la production d’apoA-I humaine ultra pure, l’optimisation de la composition des
phospholipides dans la particule, et l’assemblage pour créer une population homogène de particules
discoïdales stables.
5.1.6.2. Un procédé de fabrication de l’apoA-I recombinante humaine ultra pure
Abionyx est parvenue à produire l’apoA-I