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Société Anonyme au capital de 1 421 969,10 €
Siège social : 33-43, avenue Georges Pompidou – Bât D, 31130 BALMA
481 637 718 RCS TOULOUSE
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL
INCLUANT LE RAPPORT FINANCIER ANNUEL
Le document d’enregistrement universel a été déposé le 28 avril 2023 auprès de l’AMF, en sa qualité
d’autorité compétente au titre du règlement (UE) n°2017/1129, sans approbation préalable
conformément à l’article 9 dudit règlement.
Le document d’enregistrement universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres
financiers ou de l’admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est
complété par une note d’opération et le cas échéant, un résumé et tous les amendements apportés
au document d’enregistrement universel. L’ensemble alors formé est approuvé par l’AMF
conformément au règlement (UE) n°2017/1129.
Ce document est disponible sans frais au siège social de la Société, ainsi qu’en version électronique
sur le site Internet de l’Autorité des marchés financiers (www.amf-france.org) et sur celui de la
Société (www.ABIONYX.com).
Incorporation par référence :
En application de l’article 19 du règlement européen 2017/1129, les éléments suivants sont inclus
par référence dans le présent document :
• Les comptes consolidés établis en normes IFRS telles qu’adoptées par l’Union Européenne pour
l’exercice clos le 31 décembre 2021, ainsi que le rapport des commissaires aux comptes y afférents
présentés respectivement aux pages 168 à 223 et 224 à 229 du Document d’enregistrement
universel déposé le 29 avril 2022 auprès de l’AMF sous le numéro D.22-0394.
https://ABIONYX.com/images/resultats/2021/ABIONYXpharma-2021-12-31AR_ixbrlview.html
• Les comptes consolidés établis en normes IFRS telles qu’adoptées par l’Union Européenne pour
l’exercice clos le 31 décembre 2020, ainsi que le rapport des commissaires aux comptes y afférents
présentés respectivement aux pages 153 à 196 et 197 à 201 du Document d’enregistrement
universel déposé auprès de l’Autorité des Marchés Financiers (AMF), le 26 avril 2021 sous le numéro
D.21-0356.
https://ABIONYX.com/images/ABIONYX_DUE_2020_26April2021_Vfinale_5a8f1.pdf
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Table des matières
1. PERSONNES RESPONSABLES ............................................................................................ 8
1.1. Responsable du document ................................................................................................... 8
1.2. Attestation de la personne responsable ............................................................................... 8
1.3. Responsable de l’information financière .............................................................................. 8
2. CONTRÔLEURS LEGAUX DES COMPTES ............................................................................ 9
2.1. Commissaires aux comptes titulaires ................................................................................... 9
2.2. Commissaires aux comptes suppléants ................................................................................ 9
3. FACTEURS DE RISQUE .................................................................................................... 10
3.1. Synthèse des facteurs de risques ........................................................................................ 11
3.2. Risques financiers ............................................................................................................... 12
3.2.1. Risque de liquidité en lien avec le principe de continuité d’exploitation ................. 12
3.2.2. Risque de volatilité ................................................................................................... 13
3.2.3. Risque de dilution ..................................................................................................... 13
3.2.4. Risques liés au Crédit Impôt Recherche accordé par l’Etat français ......................... 14
3.3. Risques liés aux produits et aux marchés de la Société ...................................................... 15
3.3.1. Risques liés au développement cliniques des produits ............................................ 15
3.3.2. Risques liés aux activités de CRO (Contract Research Organization) ....................... 16
3.3.3. Risques liés à la commercialisation des produits de la Société ................................ 17
3.3.4. Risques liés à l’obtention et au maintien des Autorisations de Mises sur le Marché
préalable à toute commercialisation ................................................................................ 17
3.3.5. Le cadre légal et réglementaire relatif aux produits de la Société pourrait évoluer 19
3.3.6. Le développement et la commercialisation de produits pharmaceutiques exposent la
Société à une mise en jeu de sa responsabilité du fait des produits ................................ 19
3.3.7. Des solutions thérapeutiques alternatives, actuellement à des stades de
développement variés, pourraient réduire la taille du marché potentiel de la Société ... 20
3.4. Risques liés à l’activité de la Société ................................................................................... 20
3.4.1. La Société est dépendante d’un nombre limité de fournisseurs et prestataires ...... 20
3.4.2. Risques liés à la dépendance vis-à-vis d’Hommes clés ............................................. 22
3.4.3. La stratégie de développement de la Société pourrait dépendre de sa capacité à gérer
sa croissance interne ........................................................................................................ 22
3.4.4. La responsabilité de la Société pourrait être mise en jeu par l’intermédiaire de ses
cocontractants et de ses sous-traitants ............................................................................ 23
3.5. Risques réglementaires et juridiques ................................................................................. 23
3.5.1. La protection offerte par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle est
incertaine et limitée dans le temps .................................................................................. 23
3.5.2. La Société pourrait se trouver dans une situation de violation de droits de propriété
intellectuelle de tiers ........................................................................................................ 25
3.5.3. La Société partage certaines informations confidentielles avec des tiers, dont le
niveau de protection de la confidentialité et la capacité à la maintenir est hors du contrôle
de la Société ...................................................................................................................... 26
3.5.4. Les droits de propriété intellectuelle, y compris la durée des brevets, peuvent évoluer
26
4. INFORMATIONS CONCERNANT L’EMETTEUR .................................................................. 27
4.1. Dénomination sociale de la Société .................................................................................... 27
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4.2. Lieu d’enregistrement de la Société, numéro d’enregistrement et identifiant d’entité
juridique (LEI) ................................................................................................................... 27
4.3. Date de constitution et durée ............................................................................................. 27
4.4. Siège social de la Société, forme juridique, législation applicable et site internet ............. 27
5. APERÇU DES ACTIVITES .................................................................................................. 28
5.1. Principales activités ............................................................................................................ 30
5.1.1. Biologie des HDL et applications thérapeutiques ..................................................... 30
5.1.2. La baisse des HDL a d'autres conséquences importantes ........................................ 31
5.1.3. CER-001, une bioparticule fonctionnant comme une HDL naturelle ........................ 32
5.1.4. CER-001 pour la délivrance ciblée de principes actifs .............................................. 33
5.1.5. CER-001 et son utilisation dans de nouvelles applications thérapeutiques ............. 34
5.1.6. CER-002: un PPAR delta agoniste hautement sélectif .............................................. 44
5.1.7. Fabrication d’un bioproduit HDL mimétique recombinant ...................................... 46
5.1.8. IRIS Pharma ............................................................................................................... 49
5.1.9. Une équipe expérimentée ........................................................................................ 51
5.2. Principaux marchés ............................................................................................................. 52
5.3. Historique de la Société ...................................................................................................... 53
5.4. Paysage concurrentiel ......................................................................................................... 58
5.4.1. Thérapies HDL obtenues par bio-ingénierie comparées à CER-001 ......................... 58
5.4.2. Thérapies HDL en phases de R&D ............................................................................ 59
5.5. Protection de la propriété intellectuelle ............................................................................. 60
5.5.1. Résumé des familles de brevets par produit ............................................................ 61
5.5.2. Brevets et demandes de brevet ............................................................................... 62
5.5.3. Contrats de collaboration, de recherche, de prestations de services et de licences
accordés par la Société ou concédés à cette dernière ..................................................... 74
5.5.4. Nature et portée des brevets ................................................................................... 74
5.5.5. Territoire protégé ..................................................................................................... 74
5.6. Autres éléments de propriété intellectuelle ....................................................................... 75
5.7. Investissements .................................................................................................................. 76
5.7.1. Principaux investissements réalisés au cours des deux derniers exercices .............. 76
5.7.2. Principaux investissements en cours de réalisation ................................................. 76
5.7.3. Principaux investissements envisagés ...................................................................... 76
5.7.4. Questions environnementales .................................................................................. 76
6. ORGANIGRAMME .......................................................................................................... 77
6.1. Organigramme juridique ..................................................................................................... 77
6.2. Sociétés du Groupe ............................................................................................................. 77
6.3. Flux financiers du Groupe ................................................................................................... 78
7. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT .............................................. 79
7.1. Situation financière ............................................................................................................. 79
7.1.1. Actifs non courants ................................................................................................... 79
7.1.2. Actifs courants .......................................................................................................... 82
7.1.3. Capitaux propres ...................................................................................................... 83
7.1.4. Passifs non courants ................................................................................................. 84
7.1.5. Passifs courants ........................................................................................................ 84
7.2. Formation du Résultat d’exploitation et du Résultat net ................................................... 86
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7.2.1. Chiffre d’affaires et produits opérationnels ............................................................. 86
7.2.2. Charges opérationnelles par fonction ...................................................................... 86
7.2.3. Résultat financier ...................................................................................................... 88
7.2.4. Impôt sur les sociétés ............................................................................................... 89
7.2.5. Résultat de base par action ...................................................................................... 89
8. TRESORERIE ET CAPITAUX .............................................................................................. 90
8.1. Informations sur les capitaux, liquidités et sources de financement. ................................ 90
8.1.1. Financement par le capital ....................................................................................... 90
8.1.2. Programme de rachat d’actions propres .................................................................. 91
8.1.3. Financement par emprunts et autorisation de découvert ....................................... 92
8.1.4. Financement par avances remboursables et subventions ....................................... 92
8.1.5. Financement par le crédit d’impôt recherche .......................................................... 92
8.1.6. Engagements hors bilan ........................................................................................... 92
8.2. Flux de trésorerie ................................................................................................................ 93
8.2.1. Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles ................................................ 93
8.2.2. Flux de trésorerie liés aux activités d’investissements ............................................. 93
8.2.3. Flux de trésorerie liés aux activités de financement ................................................ 94
8.3. Conditions d’emprunt et structure de financement ........................................................... 94
8.4. Restrictions éventuelles à l’utilisation des capitaux ........................................................... 94
8.5. Sources de financement attendues pour les investissements futurs ................................. 94
9. ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE .............................................................................. 95
9.1. Environnement réglementaire en matière de Recherche & Développement de produits
pharmaceutiques ............................................................................................................. 95
9.2. Cadre règlementaire au sein de l’Union Européenne ......................................................... 96
9.3. Cadre règlementaire aux Etats-Unis ................................................................................... 98
10. INFORMATION SUR LES TENDANCES ............................................................................. 100
10.1. Principales tendances depuis la fin du dernier exercice ................................................. 100
10.2. Tendance connue, incertitude, demande d’engagement ou événement raisonnablement
susceptible d’influer sur les perspectives de la Société ................................................. 100
11. PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE ................................................................. 101
12. ORGANES D’ADMINISTRATION, DE DIRECTION, DE SURVEILLANCE ET DIRECTION
GENERALE ..................................................................................................................... 102
12.1. Informations générales relatives aux dirigeants et administrateurs .............................. 102
12.1.1. Composition du conseil d’administration et de la direction générale .................... 102
12.1.2. Autres mandats sociaux et fonctions en cours ....................................................... 105
12.1.3. Administrateurs dont le mandat a pris fin en 2022 ................................................ 105
12.1.4. Autres mandats sociaux exercés au cours des 5 derniers exercices mais ayant pris fin
105
12.1.5. Biographies des mandataires sociaux ..................................................................... 106
12.1.6. Opérations sur titres des dirigeants ....................................................................... 109
12.2. Conflits d’intérêts au niveau des organes d’administration et de la direction générale 109
13. REMUNERATIONS ET AVANTAGES ................................................................................ 111
13.1. Rémunérations des administrateurs et dirigeants ......................................................... 111
13.2. Sommes provisionnées ou constatées par la Société aux fins de versement de pensions,
de retraites ou d’autres avantages au profit des administrateurs et dirigeants ........... 119
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13.3. Politique de rémunération des mandataires sociaux ..................................................... 120
13.4. Eléments de rémunération versés ou attribués au Président du conseil et Directeur
général pour l’exercice antérieur soumis au vote des actionnaires (say on pay ex post
individuel) ...................................................................................................................... 126
13.4.1. Eléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les
avantages de toute nature versés au cours de l’exercice écoulé ou attribués au titre du
même exercice à Monsieur Emmanuel HUYNH, Président du Conseil d’administration 126
13.4.2. Eléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les
avantages de toute nature versés au cours de l’exercice écoulé ou attribués au titre du
même exercice à Monsieur Cyrille TUPIN, Directeur général ......................................... 127
14. FONCTIONNEMENT DES ORGANES D’ADMINISTRATION ET DE DIRECTION .................... 128
14.1. Direction générale .......................................................................................................... 128
14.1.1. Gouvernance – Modalités d’exercice de la Direction Générale ............................. 128
14.1.2. Direction Générale et Présidence du Conseil ......................................................... 128
14.2. Fonctionnement du Conseil d’administration ................................................................ 129
14.2.1. Durée des mandats ................................................................................................. 129
14.2.2. Les conditions de préparation des travaux du conseil ........................................... 129
14.2.3. La tenue des réunions du conseil ........................................................................... 130
14.2.4. Le règlement intérieur du conseil ........................................................................... 130
14.2.5. La gestion des conflits d’intérêts au sein du Conseil .............................................. 131
14.2.6. Thèmes débattus lors des réunions du conseil et bilan d’activité .......................... 131
14.2.7. Évaluation des travaux du conseil .......................................................................... 131
14.2.8. Incidences significatives potentielles et modifications futures de la gouvernance 131
14.2.9. Conventions conclues entre un mandataire social ou un actionnaire détenant plus de
10 % des droits de vote et une société contrôlée ........................................................... 132
14.2.10. Procédure d’évaluation des conventions courantes conclues à des conditions
normales ......................................................................................................................... 132
14.3. Contrats de service entre les mandataires sociaux et la Société ou l’une de ses filiales 133
14.4. Comités spécialisés ......................................................................................................... 133
14.4.1. Comité d’audit ........................................................................................................ 133
14.4.2. Comité des rémunérations ..................................................................................... 136
14.4.3. Comité Scientifique, de la Recherche et des Brevets ............................................. 139
14.5. Censeurs ......................................................................................................................... 141
14.6. Conformité aux règles du gouvernement d’entreprise .................................................. 142
15. SALARIES ...................................................................................................................... 143
15.1. Nombre de salariés et répartition par fonction .............................................................. 143
15.2. Participations et stocks options détenus par les mandataires sociaux .......................... 143
15.3. Accord de participation collectif des salariés ................................................................. 143
15.4. Contrats d’intéressement et de participation ................................................................ 143
15.5. Informations sociales et environnementales relatives à la Société et à son activité ..... 143
15.5.1. Information sociétale ............................................................................................. 144
15.5.2. Responsabilité sociale ............................................................................................ 148
15.5.3. Information environnementale .............................................................................. 154
16. PRINCIPAUX ACTIONNAIRES ......................................................................................... 160
16.1. Répartition du capital et des droits de vote ................................................................... 160
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16.2. Droits de vote ................................................................................................................. 160
16.3. Contrôle de la Société ..................................................................................................... 160
16.4. Accords pouvant entraîner un changement de contrôle ................................................ 160
16.5. Etat des nantissements d’actions de la Société .............................................................. 160
17. OPERATIONS AVEC DES PARTIES LIEES .......................................................................... 161
17.1. Operations intra-groupe ................................................................................................. 161
17.2. Conventions significatives conclues avec des parties liées au cours de l’exercice clos le
31 décembre 2022 ......................................................................................................... 161
17.3. Rapports spéciaux des Commissaires aux Comptes sur les conventions réglementées 162
18. INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT LE PATRIMOINE, LA SITUATION FINANCIERE
ET LES RESULTATS DE LA SOCIETE ................................................................................. 166
18.1. Procédures de contrôle interne et de gestion des risques relatives à l’élaboration et au
traitement de l’information comptable et financière ................................................... 166
18.2. Comptes consolidés établis en normes IFRS pour l’exercice clos le 31 décembre 2022 171
18.3. Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés – Exercice clos le 31
décembre 2022 .............................................................................................................. 222
18.4. Comptes annuels établis conformément aux principes comptables français relatifs à
l’exercice clos le 31 décembre 2022 .............................................................................. 227
18.5. Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels – Exercice clos le 31
décembre 2022 .............................................................................................................. 251
18.6. Date des dernières informations financières .................................................................. 257
18.7. Politique de distribution des dividendes ........................................................................ 257
18.7.1. Dividendes et réserves distribuées par la Société au cours des trois derniers exercices
257
18.7.2. Politique de distribution ......................................................................................... 257
18.8. Procédures judiciaires et d’arbitrage .............................................................................. 257
18.9. Changement significatif de la situation financière ou commerciale ............................... 257
18.10. Tableau des 5 derniers exercices ................................................................................... 258
19. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES ............................................................................. 259
19.1. Capital social ................................................................................................................... 259
19.1.1. Montant du capital social ....................................................................................... 259
19.1.2. Titres non représentatifs du capital ....................................................................... 259
19.1.3. Nombre, valeur comptable et valeur nominale des actions détenues par la Société
ou pour son compte ....................................................................................................... 259
19.1.4. Valeurs mobilières convertibles, échangeable ou assorties de bons de souscription
260
19.1.5. Droits d’acquisition et/ou obligations attachés au capital émis mais non libéré et
engagement d’augmentation du capital ......................................................................... 263
19.1.6. Informations relatives au capital des sociétés du Groupe faisant l’objet d’une option
ou d’un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option ..... 265
19.1.7. Evolution du capital social ...................................................................................... 266
19.2. Acte constitutif et statuts ............................................................................................... 268
19.2.1. Objet social (article 4 des statuts) .......................................................................... 268
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19.2.2. Dispositions statutaires ou autres relatives aux membres des organes
d’administration et de direction ..................................................................................... 268
19.2.3. Modalités de participation des actionnaires aux Assemblées générales (article 26 des
statuts) ............................................................................................................................ 271
19.2.4. Dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle
271
19.2.5. Franchissements de seuils statutaires (article 11 des statuts) ............................... 271
20. CONTRATS IMPORTANTS .............................................................................................. 273
20.1. Catalent Pharma Solutions, LLC – Accord de développement et de fabrication GPEx en
date du 20 octobre 2008 ............................................................................................... 273
20.2. Catalent Pharma Solutions, LLC – Accord de vente de lignée cellulaire dérivées GPEx en
date du 24 mars 2010 .................................................................................................... 274
20.3. Nippon Chemiphar Co., Ltd. – Accord de licence en date du 21 juillet 2005 .................. 275
20.4. Nippon Chemiphar Co., Ltd. – Accord sur les clauses majeures en date du 10 octobre 2007
& Accord de rétrocession en date du 7 décembre 2007 ............................................... 276
20.5. CordenPharma ................................................................................................................ 276
20.6. Novasep Process SAS - Accord de collaboration en date du 10 juin 2010 ...................... 276
20.7. LYPRO BIOSCIENCES ........................................................................................................ 278
20.8. GTP BIOLOGICS ............................................................................................................... 278
21. INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, DECLARATIONS D’EXPERTS ET DECLARATIONS
D’INTERETS ................................................................................................................... 279
22. DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC .......................................................................... 280
23. INFORMATIONS SUR LES PARTICIPATIONS .................................................................... 281
24. INFORMATIONS FINANCIERES SELECTIONNEES ............................................................. 282
25. CALENDRIER DE COMMUNICATION FINANCIERE POUR L’EXERCICE 2023 ...................... 283
26. GLOSSAIRE .................................................................................................................... 284
27. DESCRIPTIF DU PROGRAMME DE RACHAT D’ACTIONS PROPRES ................................... 290
28. TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT DE GESTION ET DU RAPPORT FINANCIER ANNUEL
292
29. TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT SUR LE GOUVERNEMENT D’ENTREPRISE ......... 294
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1. PERSONNES RESPONSABLES
1.1. Responsable du document
Monsieur Cyrille Tupin, Directeur Général
1.2. Attestation de la personne responsable
J’atteste que les informations contenues dans le présent document d’enregistrement universel sont,
à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d’omission de nature à en altérer la
portée.
J’atteste, à ma connaissance, que les comptes sont établis conformément aux normes comptables
applicables et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la
Société et de l’ensemble des entreprises comprises dans la consolidation, et que le rapport de
gestion dont la table de concordance figure au paragraphe 28 du présent document présente un
tableau fidèle de l’évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de la Société et
de l’ensemble des entreprises comprises dans la consolidation ainsi qu’une description des
principaux risques et incertitudes auxquels elles sont confrontées.
Cyrille Tupin,
Directeur Général
Balma, le 14 avril 2023
1.3. Responsable de l’information financière
Emmanuel de Fougeroux,
Directeur Financier
Adresse : 33-43, avenue Georges Pompidou – Bât D, 31130 Balma
Téléphone : 05 62 24 09 45
Adresse électronique : infos@ABIONYX.com
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2. CONTRÔLEURS LEGAUX DES COMPTES
2.1. Commissaires aux comptes titulaires
Deloitte & Associés, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles
et du Centre, 6, place de la Pyramide, 92908 Paris-La Défense Cedex,
représenté par Monsieur Stéphane Lemanissier.
Le cabinet Deloitte & Associés a été nommé par l’Assemblée Générale du 28 juin 2011. Il a été
renouvelé par l’Assemblée Générale du 9 juin 2017 pour une durée de six exercices, soit jusqu’à
l’issue de l’Assemblée Générale à tenir dans l’année 2023 en vue de statuer sur les comptes de
l’exercice clos le 31 décembre 2022.
KPMG SA, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles dont l’un
des Etablissements est inscrit près la Cour d’Appel de Toulouse, 224, rue Carmin – CS 17610, 31676
Labège Cedex,
représenté par Monsieur Pierre Subreville.
Le cabinet KPMG SA a été nommé par l’Assemblée Générale du 29 mai 2020, en remplacement du
cabinet HLP Audit SAS, pour une durée de six exercices, soit jusqu’à l’issue de l’Assemblée Générale
à tenir dans l’année 2026 en vue de statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2025.
2.2. Commissaires aux comptes suppléants
Néant
Il est précisé que les fonctions de commissaire aux comptes suppléant du cabinet BEAS sont arrivées
à échéance à l’issue de l’Assemblée Générale du 9 juin 2017, et que celles du cabinet OSIS SARL sont
arrivées à échéance à l’issue de l’Assemblée Générale du 29 mai 2020. En l’absence d’obligations
légales, il a été décidé de ne pas procéder à leur renouvellement ni à leur remplacement.
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3. FACTEURS DE RISQUE
Les investisseurs sont invités à prendre en considération l’ensemble des informations figurant dans
le présent Document d’Enregistrement Universel, y compris les facteurs décrits dans le présent
chapitre, avant de décider d’acquérir ou de souscrire des actions de la Société.
Le chapitre « 3 – Facteurs de risques » ne présente que les risques significatifs et spécifiques à la
Société conformément aux exigences de la réglementation dite « Prospectus 3 » applicable depuis le
21 juillet 2019.
La Société exerce son activité dans un environnement évolutif comportant de nombreux risques dont
certains échappent à son contrôle. La Société a procédé à une revue des risques qu’elle estime, à la
date du présent document, comme étant susceptibles d’avoir un effet défavorable significatif sur la
Société, son activité, sa situation financière, ses perspectives, ses résultats ou son développement et
considère qu’il n’y a pas d’autres risques significatifs hormis ceux présentés. La liste présentée dans
cette section n’est donc pas exhaustive et d’autres risques, d’ordre générique, ou actuellement
inconnus ou encore jugés peu susceptibles d’avoir un effet défavorable significatif, peuvent exister
ou pourraient subvenir.
Le comité d’audit a ainsi revu la cartographie des risques établie par la Direction de la société. Ce
chapitre, établi en cohérence avec cette cartographie, fait et fera l’objet d’une mise à jour annuelle,
a été présenté au comité d’audit.
Le Groupe a été, compte tenu de la nature de ses activités, peu impacté par les effets de la pandémie
liée au Coronavirus (Covid-19).
Le Groupe a néanmoins mis en œuvre toutes les mesures pour protéger la santé de ses salariés, en
supprimant les déplacements non essentiels et en favorisant le télétravail et les réunions au format
numérique.
Le Groupe n’a pas eu à solliciter d’aide gouvernementale (PGE report de paiement des cotisations),
et n’a pas reçu d’aide (appel au fonds de solidarité, gel des loyers...).
Le Groupe, compte tenu de la tension sur l’approvisionnement en matières premières entrant dans
la composition du CER-001, a souhaité sécuriser ses approvisionnements en l’obligeant à anticiper
les matières premières nécessaires à la production de son bio produit CER-001.
La société pourrait, par ailleurs, être impactée par les événements suivants (liste non exhaustive) :
• Un financement plus difficile de la Société, certains investisseurs potentiels pouvant ressentir
eux-mêmes les effets de la crise, ou pouvant devenir plus prudents en matière
d’investissements en raison de la situation géopolitique actuelle ;
• La Société a annoncé mi janvier 2023, les résultats positifis de l’étude clinique RACERS. Ces
résultats complets feront l’objet d’une publication à venir, il est possible que cette publication
prenne du temps du fait des questions des comités scientifiques des revues sollicitées ;
• La production du CER-001 pourrait être retardée en raison de problème d’approvisionnement
en matières premières compte tenu des fortes demandes et de tensions sur le marché des
biomédicaments depuis le début de la pandémie ;
• Enfin, les discussions en cours ou à venir avec les différents organismes et notamment les
agences réglementaires pourraient être soumises à des délais indéterminés en raison des
retards dans l’instruction des dossiers du fait des événements actuels.
Page 11 sur 295
Par ailleurs, ABIONYX estime que les mesures ont été prises pour sécuriser ses perspectives à court
et moyen terme et elle reste ainsi confiante pour mener à bien ses activités.
Le conflit armé entre l’Ukraine et la Russie qui a débuté en février 2022, n’a, à ce jour, pas d’impact
sur l’activité de la société. Certains des points listés ci-dessus pour les éventuels impacts liés au
COVID-19 s’appliquent également à cette situation.
Le tableau suivant résume les principaux facteurs de risques identifiés par la Société et indique pour
chacun d’entre eux, la probabilité de survenance ainsi que l’ampleur de leur impact sur le Groupe à
la date du présent document. La probabilité de survenance des risques est évaluée sur trois niveaux
(« Peu probable », « Possible » et « Probable »), quant à l’ampleur de leur impact, il est, également,
évalué sur trois niveaux (« Faible », « Modéré » et « Elevé »).
Le tableau ci-dessous, présente de façon synthétique les principaux risques identifiés en 4
catégories :
• Risques financiers,
• Risques liés aux produits et au marché,
• Risques liés à l’activité,
• Risques réglementaires et juridiques.
3.1. Synthèse des facteurs de risques
Facteur de risques Probabilité Impact Référence
Risques financiers 3.2.
Risque de liquidité en lien avec le principe de continuité d'exploitation Probable Elevé 3.2.1.
Risque de volatilité Probable Elevé 3.2.2.
Risque de dilution Probable Modéré 3.2.3.
Risques liés au Crédit Impôt Recherche accordé par l'Etat français Possible Modéré 3.2.4.
Risques liés aux produits et aux marchés de la Société 3.3.
Risques liés aux développement clinique des produits Probable Elevé 3.3.1.
Risques liés aux activités de CRO (Contract Research Organization) Probable Elevé 3.3.2.
Risques liés à la commercialisation des produits de la Société Probable Elevé 3.3.3.
Risques liés à l'obtention et au maintien des Autorisations de Mise
sur le Marché préalable à toute commercialisation
Possible Elevé 3.3.4.
Le cadre légal et réglementaire relatif aux produits de la Société pourrait évoluer Possible Modéré 3.3.5.
Le développement et la commercialisation de produits pharmaceutique exposent
la Société à une mise en jeu de sa responsabilité du fait des produits
Possible Modéré 3.3.6.
Des solutions thérapeutiques alternatives, actuellement à des stades de développement
variés, pourraient réduire la taille du marché potentiel de la Société
Possible Modéré 3.3.7.
Risques liés à l'activité de la Société 3.4.
La Société est dépendante d'un nombre limité de fournisseurs et prestataires Probable Elevé 3.4.1.
Risques liés à la dépendance vis-à-vis d'Hommes clés Possible Elevé 3.4.2.
La stratégie de développement de la Société pourrait dépendre de sa capacité à gérer
sa croissance interne
Possible Modéré 3.4.3.
La résponsabilité de la Société pourrait être mise en jeu par l'intermédiaire de ses co-
contractants et de ses sous-traitants
Possible Modéré 3.4.4.
Risques réglementaires et juridiques 3.5.
La protection offerte par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle est
incertaine et limitée dans le temps
Possible Modéré 3.5.1.
La société pourrait se trouver dans une situation de violation de droits de propriété
intellectuelle de tiers
Possible Modéré 3.5.2.
La Société partage certaines informations confidentielles avec des tiers, dont le niveau de
protection de la confidentialité et la capacité à la maintenir est hors de contrôle de la Société
Possible Modéré 3.5.3.
Les droits de propriété intellectuelle, y compris la durée des brevets, peuvent évoluer Peu probable Modéré 3.5.4.
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3.2. Risques financiers
3.2.1. Risque de liquidité en lien avec le principe de continuité d’exploitation
Depuis sa création, la Société n’a pas généré de chiffre d’affaires résultant de ventes significatif
permettant de financer ses activités de recherche et développement ; celles-ci ont générées
d’importantes pertes. La Société a dû financer sa croissance par voie d’augmentations de capital
successives, par l’obtention d’avances remboursables auprès d’OSEO et subventions et par le
remboursement de créances de crédit impôt recherche (« CIR »).
Suite à l’intégration d’IRIS Pharma dans le Groupe en décembre 2021, le Groupe présente un chiffre
d’affaires de 5 252 K€ au 31 décembre 2022 ; cependant cette activité de recherche sous contrat ne
permet pas de financer les activités de R&D portées par ABIONYX Pharma.
La Société n’ayant jamais eu recours à des emprunts bancaires elle n’est pas exposée à un risque de
liquidité résultant de la mise en œuvre éventuelle de clauses de remboursement anticipé de tels
emprunts.
Par ailleurs, la politique de la Société est de faire des placements prudents en actifs immédiatement
disponibles.
D’importants efforts de recherche et de développement, de dépenses liées à des études précliniques
et cliniques ainsi que le lancement d’une nouvelle campagne de producion du candidat médicament
ont été engagés depuis le démarrage de l’activité de la Société ayant généré des flux de trésorerie
liés à l’activité jusqu’à ce jour, s’élevant respectivement à -3 359 K€ et -6 692 K€ pour les exercices
clos au 31 décembre 2022 et 2021.
Disposant d’une trésorerie nette de 4 044 K€ au 31 décembre 2022, la Société continuera dans le
futur d’avoir des besoins de financement importants pour le développement de sa technologie, la
gestion et la protection de sa propriété industrielle, la poursuite de son programme de
développement clinique ainsi qu’à l’avenir pour la production et la commercialisation de ses produits
dont le niveau et l’échelonnement dans le temps dépendent d’éléments qui échappent largement au
contrôle de la Société tels que :
• des coûts plus élevés que prévus pour la fabrication de sa Bio-HDL ;
• des progrès plus lents que ceux anticipés pour ses programmes de recherche et de
développement et d’études cliniques ;
• des coûts de préparation, de dépôt, de défense et de maintenance de ses brevets et autres
droits de propriété intellectuelle ;
• des délais plus longs que ceux anticipés pour l’obtention des autorisations réglementaires de
mise sur le marché de ses produits ainsi que de leur accès au remboursement, y compris le
temps de préparation des dossiers de demandes auprès des autorités compétentes ;
• des opportunités nouvelles de développement de nouveaux produits ou d’acquisition de
technologies, de produits ou de sociétés.
La Société pourrait ne pas réussir à se procurer des capitaux supplémentaires quand elle en aura
besoin, ou ces capitaux pourraient ne pas être disponibles à des conditions financières acceptables
pour la Société. Si les fonds nécessaires n’étaient pas disponibles, la Société pourrait devoir :
• retarder, réduire ou supprimer le nombre ou l’étendue de son programme d’essais
précliniques et cliniques ;
• accorder des licences sur ses technologies à des partenaires ou des tiers ; et/ou conclure de
nouveaux accords de collaboration à des conditions moins favorables pour elle que celles
qu’elle aurait pu obtenir dans un contexte différent ;
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• faire face à un risque de continuité d’exploitation par manque de capitaux.
Dans le cas où la Société lèverait des capitaux par émission d’actions nouvelles, la participation de
ses actionnaires pourrait être diluée. Le financement par endettement, dans la mesure où il serait
disponible, pourrait par ailleurs comprendre des engagements contraignants pour la Société et ses
actionnaires.
La recherche de financements supplémentaires pourrait détourner la direction des ses activités
courantes, ce qui pourrait limiter sa capacité à développer ses produits.
La Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et elle considère être en
mesure de faire face à ses échéances à venir au cours des 12 prochains mois.
Ce facteur de risques a été revu à la hausse depuis le précédent Document d’Enregistrement
Universel. Dans le contexte actuel d’instabilité géopolitique et économique croissante, le Groupe a
réestimé à la hausse le risque de raréfaction de liquidité.
3.2.2. Risque de volatilité
Différents facteurs et évènements pouvent avoir un impact conséquent sur la volatilité des titres de
la Société, de ses concurents, de l’économie en générale ou plus spécifiquement du sécteur des
biotechnologies.
On peut, notamment, lister les évènements suivants :
• du résultat d’études précliniques et cliniques de la Société ou de ses concurents et plus
généralement les résultats publiés concernant l’utilisation des HDL ;
• de la preuve de la sécurité et de l’efficacité des produits de la Société et /ou de ses
concurrents ;
• des décisions réglementaires de l’Industrie pharmaceutique et des Autorités sanitaires des
principaux pays,
• des variations des perspectives de la Société ou de ceux de ses concurrents ;
• de l’annonce par la société ou de ses concurrents, d’innovations technologiques ou de la
commercialisation de nouveaux produits ;
• des développements de la Société ou de ses concurrents avec des sociétés partenaires ;
• des développements concernant les brevets ou droits de propriété intellectuelle de la Société
ou ceux de ses concurrents, y compris sur le plan contentieux ;
• des annonces portant sur des modification de l’actionnariat de la Société ;
• des annonces portant sur des modifications de l’équipe dirigeante de la Société.
Les marchés boursiers ont connu ces dernières années d’importantes fluctuations, parfois sans
événement particulier ou sans rapport avec les résultats des sociétés dont les actions sont négociées.
Ce facteur de risques a été revu à la hausse depuis le précédent Document d’Enregistrement
Universel.
3.2.3. Risque de dilution
Outre les risques de dilution qui résulteraient de la recherche de financements supplémentaires,
notamment au travers d’augmentation de capital, la Société a émis ou attribué des options de
souscription d’actions (« Stock-Options »), des bons de souscription d’actions (« BSA »), des bons de
souscription de parts de créateur d’entreprise (« BSPCE »), des bons de parts de créateurs d’entrprise
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(« BCE ») et des actions gratuites (à émettre) dont certaines conditionnées à l’atteinte de critère de
performance.
Au 31 décembre 2022, l’exercice intégral et/ou l’acquisition définitive de l’ensemble des instruments
donnant accès au capital attribués et en circulation à ce jour permettrait l’émission et la souscription
de 1 400 703 actions ordinaires nouvelles (se référer au paragraphe 19.1.4.), générant alors une
dilution égale à 4,71 % du capital social sur une base pleinement diluée.
Au 31 décembre 2022, un actionnaire détenant 1% du capital social de la Société détiendrait 0,95%
du capital social en cas d’exercice de tous les instruments dilutifs attribués et non encore exercés.
Dans le cadre de sa politique de motivation et conservation de ses dirigeants et salariés et afin
d’attirer des compétences complémentaires, la Société pourrait procéder à l’avenir à l’émission ou
l’attribution d’actions ou de nouveaux instruments financiers donnant accès au capital de la Société
pouvant entraîner une dilution supplémentaire, potentiellement significative, pour les actionnaires
actuels et futurs de la Société. La dilution pourrait entraîner une baisse du prix des actions de la
Société.
3.2.4. Risques liés au Crédit Impôt Recherche accordé par l’Etat français
La Société bénéficie du CIR qui prévoit un mécanisme d’incitation fiscale au développement de
l’effort de recherche scientifique et technique des entreprises françaises. Les dépenses de recherche
éligibles au CIR incluent, notamment et sous certaines conditions, les salaires et rémunérations des
chercheurs et techniciens de recherche, les amortissements des immobilisations affectées à la
réalisation d’opérations de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de
recherche agréés (publics ou privés) et les frais de prise et de maintenance des brevets.
Les montants reçus par la Société au titre du CIR sont les suivants :
• le Groupe a reçu le remboursement du CIR au titre de l’exercice 2021 pour :
o ABIONYX : un montant de 1 777 247 euros en date du 25 novembre 2022 ;
o IRIS Pharma : un montant de 817 852 euros en date du 2 août 2022 ;
• la Société a reçu le remboursement du CIR au titre de l’exercice 2020 pour un montant de
617 169 euros en date du 27 octobre 2021 ;
• la Société a reçu le remboursement du CIR au titre de l’exercice 2019 pour un montant de
573 131 euros en date du 8 mai 2020 ;
La Société devrait recevoir en 2023 le remboursement des CIR 2022 : 719 401 euros pour ABIONYX
et 736 062 euros pour IRIS Pharma.
Les sociétés doivent justifier sur demande de l’Administration fiscale du montant de la créance de
CIR et de l’éligibilité des activités prises en compte pour bénéficier du dispositif.
Il ne peut être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de
recherche et développement retenus par les sociétés du Groupe pour la détermination des montants
des CIR dont la Société peut bénéficier. De même, il ne peut être exclu qu’un changement de la
réglementation applicable réduise le bénéfice futur du CIR ou ne permette plus à la Société d’en
bénéficier.
Les sociétés du Groupe bénéficient du remboursement anticipé du CIR (immédiat et non 3 ans après
la demande). Si les sociétés du Groupe ne recevaient plus à l’avenir les montants au titre du CIR ou
que son statut ou que ses calculs étaient remis en cause, cela pourrait avoir un effet défavorable
significatif sur sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
Page 15 sur 295
3.3. Risques liés aux produits et aux marchés de la Société
3.3.1. Risques liés au développement cliniques des produits
La Société mène des programmes précliniques et cliniques
(
1
)
ayant comme objectif principal le
développement et la commercialisation de solutions thérapeutiques utilisant un Bio-HDL. Le
développement d’un candidat médicament est un processus long et onéreux se déroulant en
plusieurs phases distinctes, chacune étant coûteuse et pouvant conduire à un échec ou un retard
dans l’obtention de l’autorisation et de la commercialisation du produit.
Toutes ces études sont soumises à l’autorisation préalable des autorités réglementaires dans le pays
dans lequel il est prévu de les mener ainsi que divers autres comités, dont des comités d’éthique,
comités de management de l’étude ou comités de sécurité.
Un refus d’autorisation ou un avis négatif d’un comité pourrait suspendre ou mettre un terme au
programme de développement clinique de la Société. Une fois l’autorisation obtenue, les autorités
de santé ou la Société pourraient décider de la suspension ou de l’arrêt prématuré du développement
du candidat médicament.
En outre, les autorités réglementaires des différents pays dans lesquels la Société a l’intention de
commercialiser ses produits pourraient avoir une interprétation des résultats différente de celle de
la Société et pourraient, en tout état de cause, demander de façon discrétionnaire des tests
supplémentaires (concernant notamment les protocoles d’étude, les caractéristiques et le nombre
de patients, les durées de traitement, les méthodes analytiques et le suivi post traitement) ou
imposer, lors de ces essais, des exigences additionnelles et imprévues. L’issue de ces études est donc
hautement incertaine à tous points de vue et la Société ne peut par conséquent garantir que les
essais cliniques aboutiront à des résultats commercialisables ou que ces essais cliniques seront
réalisés dans des délais permettant une commercialisation rentable.
En particulier, dans le cas de maladies rares, les autorités peuvent raccourcir, à leur convenance, le
temps de développement d’un candidat médicament afin d’adresser un important besoin médical
insatisfait.
Les différentes études menées par la Société sur ses programmes, et en conséquence les stades
d’avancement de chacun, ont été guidées depuis la création de la Société par ses choix stratégiques
en termes de produits et d’allocation de ressources.
La Société ne peut pas garantir que les résultats des essais cliniques démontreront la tolérance, la
sécurité (y compris l’absence ou le caractère limité d’effets secondaires indésirables ou d’interaction
avec d’autres médicaments ou solutions thérapeutiques) et l’efficacité d’un ou plusieurs de ses
produits thérapeutiques chez l’animal et chez l’homme. Tout échec ou résultats équivoques lors de
l’une des différentes phases cliniques pour une indication donnée pourrait retarder le
développement et la commercialisation du produit thérapeutique concerné voire entraîner l’arrêt de
son développement.
L’entrée en phase III ou la commercialisation de certains candidats médicaments exposera des
échantillons de population plus larges au candidat médicament en question qui pourraient ainsi
révéler des problèmes de sécurité, des effets secondaires indésirables, pouvant dans des cas
extrêmes entraîner le décès de patient(s), ou une absence d’efficacité ou des interactions qui
n’auraient jusqu’alors pas été prévus ni détectés. Par ailleurs, les études de phase III peuvent
(
1
) Pour rappel :
Phases précliniques : Tests en laboratoire afin d’évaluer les principaux effets de la molécule et sa toxicité.
Phases I : Etude du comportement de la molécule testée dans l’organisme en fonction du temps (cinétique d’absorption et d’élimination)
et analyse de la sécurité et de la tolérance chez l’être humain. Cette phase est menée sur un petit nombre de personnes
volontaires et non malades (volontaires sains).
Phases II : Estimation de l’efficacité et de la sécurité de la molécule et détermination de la dose thérapeutique de la molécule.
Phases III : Comparaison de l’efficacité du nouveau médicament par rapport au traitement de référence. Cette phase s’adresse à un grand
nombre de patients. Les patients sont sélectionnés sur des critères précis qui permettront de répondre à la question de l’efficacité
et du bénéfice du médicament testé comme nouveau traitement standard de la maladie concernée.
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également déclencher ou aggraver des pathologies préexistantes ou non, inconnues actuellement,
ce qui pourrait retarder, voire interrompre le développement des produits concernés. En outre, la
réalisation de certaines études cliniques pourrait nécessiter la conclusion de partenariats par la
Société, notamment pour les besoins d’une large étude de phase III.
Si l’un des risques mentionnés ci-dessus se matérialise, ou en cas d’échec ou de retard dans la
réalisation des essais cliniques d’un candidat médicament, la commercialisation du médicament
pourrait être retardée ou ne pas aboutir, ce qui aurait un effet défavorable significatif sur la Société,
son activité, ses perspectives, sa crédibilité ou sa réputation, sa capacité à procéder à de nouvelles
levées de fonds, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
3.3.2. Risques liés aux activités de CRO (Contract Research Organization)
A compter du 3 décembre 2021, avec l’intégration d’IRIS Pharma, société de recherche sous contrat
spécialisée dans la recherche préclinique et clinique dans le domaine de l’ophtalmologie, le Groupe
ABIONYX réalise pour ses clients des études « à façon » susceptibles d’être contestées par les
Sponsors.
Forte de plus de 30 années d’expertise dans le domaine de l’ophtalmologie, la société IRIS Pharma
s’appuie sur un effectif stable et constitué de personnel très qualifié et expérimenté, pour réaliser
ces prestations d’études. Dans ce cadre, la société n’a qu’une obligation de moyens et ainsi ne serait
être tenue responsable de l’efficacité des produits mis à disposition pour les tests par les sponsors
de ces études.
Afin d’écarter le risque de rejet, par les autorités de Santé nationales ou internationales, des résultats
des essais non cliniques qui lui sont confiés à des fins réglementaires, la société mène ces prestations
en stricte conformité avec les principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL). Les BPL constituent
un système international de garantie de la qualité, portant sur le mode d’organisation des
laboratoires qui réalisent des essais de sécurité non cliniques sur des produits chimiques, afin de
déterminer les dangers potentiels de ces produits. La finalité des BPL est d’assurer la qualité, la
reproductibilité et l’intégrité des données générées à des fins réglementaires. Pour cela, la société
est régulièrement auditée par l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits
de santé), qui se prononce sur la conformité aux principes de BPL des essais qui y sont menés.
De même, toujours en vue d’écarter le risque de rejet de leurs résultats par les autorités de santé, la
société mène ses prestations de recherche sur l’être humain en stricte conformité avec les Bonnes
Pratiques Cliniques, ensemble d’exigences de qualité dans les domaines éthique et scientifique,
reconnues au plan international, qui doivent être respectées pour la conduite des essais cliniques
portant sur des médicaments et produits de santé à usage humain.
Le maintien des règles relatives à l’environnement, la santé et la sécurité peuvent engendrer des
dépenses significatives, toutes évolutions futures des prérequis en la matière pourraient contraindre
la société à engager des coûts supplémentaires pour s’y conformer. Le non respect des normes en
vigueur constaté pourrait induire des amendes et/ou pour tout manquement plus grave des
suspensions temporaires voire définitives de ses activités.
Par ailleurs la société a mis en place toutes les mesures de sécurité requises par les lois, règles et
normes en vigueur afin de permettre à ses salariés, sous traitants éventuels d’exercer leurs activités
dans les meilleurs conditions. Cependant le risque de contamination accidentelle, de maladie
professionnelle liée à la manipulation de produits toxiques ou dangereux ne peut être totalement
exclus.
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3.3.3. Risques liés à la commercialisation des produits de la Société
A ce jour, aucun candidat médicament développé par la Société n’a fait l’objet d’une demande
d’AMM. Si la Société réussit à l’avenir des études cliniques de Phase III lui permettant d’obtenir une
AMM l’autorisant à commercialiser ses produits, elle pourrait néanmoins ne pas réussir à obtenir
l’adhésion de la communauté médicale, des prescripteurs de soins et des tiers-payeurs.
Le développement de la Société et sa capacité à générer des revenus dépendront du degré
d’acceptation des produits de la Société par le marché qui repose sur plusieurs facteurs, tels que,
notamment :
• son efficacité et la perception de son bénéfice thérapeutique par les prescripteurs et les
patients ;
• l’absence de survenance éventuelle d’effets secondaires et d’interactions médicamenteuses
indésirables ;
• la facilité d’utilisation du produit, liée notamment à son mode d’administration ;
• le coût du traitement ;
• les politiques de remboursement des gouvernements et autres tiers-payeurs ;
• la mise en œuvre efficace d’une stratégie de publication scientifique ;
• le soutien des leaders d’opinion dans les différents domaines où les produits de la Société
sont développés ;
• le développement d’un ou plusieurs produits concurrents pour la même indication.
Les performances commerciales de la Société dépendront, en partie, de sa capacité à fixer le prix de
vente de ses produits, qu’il soit payé par des particuliers ou par des tiers-payeurs, tels que les
compagnies d’assurance, les organismes publics compétents et les organismes sociaux. Dans le
contexte actuel de maîtrise des dépenses de santé et des déficits budgétaires des pays constituant
une partie des marchés clefs pour la Société, les pressions sur le contrôle et la réduction des prix de
vente des médicaments et sur les niveaux de remboursement s’intensifient et devraient continuer à
s’intensifier dans le futur.
Le prix de vente et le niveau de remboursement des produits de la Société feront l’objet de
négociations, pays par pays, au regard notamment de la sécurité et de l’efficacité perçues et réelles
de chaque produit. La Société (ou ses partenaires) devront négocier de façon satisfaisante les prix de
vente et les niveaux de remboursement.
Si un ou plusieurs produits de la Société n’entraînaient pas l’adhésion par le marché, pour une ou
plusieurs des raisons évoquées ci-dessus ou pour toute autre raison, dans un ou plusieurs pays, cela
pourrait affecter négativement leur rentabilité ou leur potentiel commercial.
De plus, la commercialisation des produits de la Société pourrait nécessiter de conclure des
partenariats.
3.3.4. Risques liés à l’obtention et au maintien des Autorisations de Mises sur le Marché
préalable à toute commercialisation
La Société exerce son activité dans un domaine très réglementé par les autorités sanitaires, en
particulier la Food and Drug Administration aux Etats-Unis (« FDA ») ou l’Agence Européenne du
Médicament (« AEM ») en Europe. Tous les médicaments développés par la Société nécessitent des
autorisations de mise sur le marché (« AMM ») pour chaque pays dans lequel le médicament sera
commercialisé. La Société ne peut garantir que toute demande d’AMM sera accordée par les
autorités sanitaires pour un pays donné. Le défaut d’obtention d’une AMM dans un pays donné aura
pour conséquence d’empêcher la Société de commercialiser ses produits dans ledit pays. A ce jour,
la Société n’a déposé aucune demande d’AMM.
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L’obtention d’une AMM dépend de plusieurs facteurs, dont certains ne sont pas du ressort de la
Société. Ces facteurs incluent, entre autres, la capacité de la Société à poursuivre le développement
de ses candidats médicaments en phases cliniques préliminaires ou d’amener les produits
actuellement en phase préclinique à un stade clinique ou d’une phase clinique à la suivante, de la
capacité de la Société ou de ses CRO (Clinical Research Organisations) à mener à bien les essais
cliniques requis, dans les délais impartis et avec les moyens humains, techniques et financiers prévus,
et du respect des Bonnes Pratiques Cliniques par la Société, ses CRO et ses autres partenaires, de
démontrer l’efficacité du candidat médicament, et de réaliser des études de toxicité et morbidité, et
mortalité.
Un retard ou un échec dans l’obtention d’une AMM sur tout ou partie des marchés de la Société pour
un produit donné pourrait aboutir à une perte des coûts de développement, de la valeur de marché
du produit et de la propriété intellectuelle qui y est attachée et à une incapacité à commercialiser le
produit à grande échelle.
Si, après obtention de l’AMM, il était avéré que les produits thérapeutiques de la Société entraînent
des effets secondaires ou des interactions indésirables ou non décelés pendant la période d’essais
cliniques y compris, par exemple, comme conséquence d’interactions avec d’autres médicaments
une fois commercialisés , les AMM pourraient être modifiées voire retirées et il pourrait être alors
impossible à la Société de poursuivre la commercialisation de son produit pour tout ou partie des
indications visées.
Par ailleurs et même si cela n’est pas une AMM, suite aux demandes de médecins aux autorités de
santé locales, la Société
́
a mis à disposition son candidat médicament CER-001 sous un statut
d’Autorisation Temporaire d’Utilisation Nominative à quelques patients en France et en Italie. Un
retard, un non-renouvellement ou encore une défaillance dans la fourniture du candidat médicament
sur tout ou partie des ATUn de la Société pour un produit donné pourrait aboutir à une perte des
coûts de développement, de la valeur de marché du produit et de la propriété intellectuelle dans le
ou les indications concernées. En outre, les autorités réglementaires des différents pays dans lesquels
la Société a obtenu une ATUn pourraient avoir une interprétation des résultats différente de celle de
la Société et pourraient, en tout état de cause, demander de façon discrétionnaire des tests
supplémentaires ce qui conduirait à allonger le temps de développement du candidat médicament
et conduire à des coûts de développement importants et un calendrier de développement et de
commercialisation que la Société pourrait ne pas être en mesure de mettre en œuvre et avoir ainsi
un effet défavorable significatif sur la Société.
Suite à la publication début mars 2021 des résultats de l’ATUn réalisée en France par le Professeur
Faguer et le CHU de Toulouse, la Société étudie, avec des experts en Affaires réglementaires, quelle
est la meilleure stratégie pour poursuivre le développement dans le traitement de cette maladie ultra
rare.
En juillet 2021, la Société a reçu un avis favorable de l’EMA dans le cadre d’une procédure de
Désignation de Médicament Orphelin pour le traitement du déficit en LCAT, dans la dysfonction
rénale et/ou la maladie ophtalmique.
En mars 2022, la Société a également reçu un avis favorable de la FDA pour la même indication.
La société poursuit donc sa réflexion sur la stratégie à adopter pour le développement futur de ses
projets.
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3.3.5. Le cadre légal et réglementaire relatif aux produits de la Société pourrait évoluer
La Société exerce son activité dans un marché fortement réglementé et ce cadre réglementaire
pourrait évoluer dans des marchés clefs pour la Société, notamment aux Etats-Unis, en Europe, en
Inde, en Chine et au Japon. Ces changements pourraient avoir pour conséquence une limitation des
indications pour lesquelles la Société pourrait commercialiser ses produits ou empêcher toute
commercialisation. Le coût de la mise en conformité avec les réglementations existantes est
important et croissant. Si cette tendance continue, cela pourrait réduire la valeur économique des
produits de la Société.
Par exemple, certaines autorités de santé et en particulier la FDA ont imposé des exigences de plus
en plus lourdes en termes de volume de données requises afin de démontrer l’efficacité et la sécurité
d’un candidat médicament. Ces exigences ont réduit le nombre de candidats-médicaments
répondant aux critères d’octroi d’une New Drug Application ou d’une AMM et ainsi le nombre de
produits autorisés. Les produits commercialisés font en outre l’objet d’une réévaluation régulière du
rapport bénéfice/risque après l’octroi de leur AMM. La découverte tardive de problèmes non décelés
au stade de la recherche peut conduire à des restrictions de commercialisation, à la suspension ou
au retrait du produit et à un risque de contentieux accru.
Si la Société ne parvenait pas à se conformer à de telles réglementations ou évolutions du cadre
réglementaire, elle pourrait se voir imposer des sanctions importantes et notamment des amendes,
rappels de produits, restrictions de vente, suspension temporaire ou permanente de ses activités et
des poursuites pénales ou civiles. La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir
un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses
objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
3.3.6. Le développement et la commercialisation de produits pharmaceutiques exposent la
Société à une mise en jeu de sa responsabilité du fait des produits
La Société est et sera exposée à des risques de mise en jeu de sa responsabilité lors du
développement clinique, de la fabrication et de la commercialisation de ses produits. Sa
responsabilité pourrait ainsi par exemple être engagée par des patients participant aux essais
cliniques en raison d’effets secondaires inattendus. En outre, la Société pourrait voir sa responsabilité
engagée en raison d’effets secondaires non détectés causés par l’interaction de l’un des produits de
la Société avec d’autres médicaments à la suite de la mise sur le marché du candidat médicament.
Des plaintes pénales ou des poursuites judiciaires pourraient également être déposées ou engagées
contre la Société par des patients, les agences réglementaires, des sociétés pharmaceutiques et tout
autre tiers utilisant ou commercialisant ses produits.
A ce jour, la Société n’a jamais fait l’objet de telles actions. Ces actions peuvent inclure des demandes
résultant d’actes de ses partenaires, licenciés et sous-traitants, sur lesquels la Société n’exerce pas
ou peu de contrôle.
La Société ne peut garantir que sa couverture d’assurance actuelle soit suffisante pour répondre aux
actions en résponsabilité qui pourraient être engagées contre elle, ou pour répondre à une situation
exceptionnelle ou inatendue.
Si la responsabilité de la Société du fait des produits était mise en jeu, sa réputation et la
commercialisation de ses produits pourraient en être gravement affectées, ce qui pourrait avoir un
effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa réputation, ses perspectives, sa capacité à
procéder à de nouvelles levées de fonds, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière,
sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
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3.3.7. Des solutions thérapeutiques alternatives, actuellement à des stades de développement
variés, pourraient réduire la taille du marché potentiel de la Société
Un certain nombre de solutions thérapeutiques alternatives et chirurgicales font l’objet de
recherches et en sont à divers stades de développement. Si ces solutions s’avéraient efficaces et/ou
sûres, cela pourrait réduire l’étendue potentielle du marché des produits de la Société ce qui pourrait
par conséquent avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa
capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
3.4. Risques liés à l’activité de la Société
3.4.1. La Société est dépendante d’un nombre limité de fournisseurs et prestataires
La Société recourt à la sous-traitance dans le cadre du développement de ses produits (pour la
fabrication des lots de médicaments et pour la conduite des études cliniques). Elle est donc amenée
à confier à ses sous-traitants la fabrication et le développement de procédés complexes qui doivent
être très surveillés, ainsi que les essais cliniques. La Société dépend donc de tiers pour la conduite
des études cliniques et la fabrication de ses produits.
Dépendance vis à vis des matières premières
La Société est dépendante de tiers uniques pour son approvisionnement en diverses matières
premières, matériaux ou produits chimiques qui entrent dans la fabrication de ses produits et lots
cliniques nécessaires à la conduite de ses essais cliniques et précliniques. Toute défaillance ou tout
retard de leur part pourrait avoir des conséquences sur la durée, le coût, voire la poursuite, des
études cliniques et la qualité des données qui doit répondre à des normes strictes (Bonnes Pratiques
de Laboratoire, Bonnes Pratiques Cliniques, Bonnes Pratiques de Fabrication) imposées par les
autorités réglementaires de tutelle et donc retarder la commercialisation des produits.
A cet égard, la souche « mère » des cellules utilisées dans le processus de fabrication de CER-001,
dont la Société a la pleine propriété, est conservée dans plusieurs flacons, gardés dans deux sites
différents, gérés par la société CATALENT. La Société pourrait, toutefois, faire appel à d’autres
fournisseurs répondant aux normes imposées par les autorités réglementaires.
Pour faire face à la tension dans l’approvisionnement en matières premières consécutive aux besoins
importants pour la production des vaccins anti COVID, la Société a initié ses commandes sur le dernier
trimestre 2020.
Sous-traitance de la fabrication des produits et du cas particulier de CER-001
La Société a conclu un accord de sous-traitance pour la production du CER-001 avec la société
NOVASEP et un contrat cadre de développement et fabrication avec la société GTP Biologics pour le
production d’Apoa-I et la réalisation des étapes de complexation et de fill ans finish du CER-001, tels
que décrits respectivement aux paragraphe 20.6 et 20.8. du présent document, lui permettant
d’assurer la production des lots nécessaires à la conduite des études cliniques. En outre, la Société
pourrait être amenée à conclure de nouveaux accords, avec NOVASEP, GTP ou d’autres sous-
traitants, pour les besoins de production, et en particulier pour répondre aux normes
pharmaceutiques.
Toute interruption de l’approvisionnement par ses principaux sous-traitants, pour quelque raison
que ce soit, y compris notamment, en raison d’une incapacité à maintenir les autorisations
réglementaires nécessaires ou à satisfaire les conditions de fabrication et de test, conduirait
probablement à un retard ou un arrêt des essais cliniques et précliniques de la Société, ce qui
affecterait en conséquence l’éventuelle fabrication et la commercialisation des produits de la
Société.
Dans le cas d’une interruption d’approvisionnement, la Société pourrait ne pas trouver d’autres sous-
traitants capables de fournir des produits et services en quantité et qualité suffisantes ou à un coût
raisonnable.
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Dans la mesure où la Société changerait de fabricant pour ses produits, il lui serait demandé de
procéder à la revalidation du procédé et des procédures de fabrication en conformité avec les normes
de Bonnes Pratiques de Fabrication en vigueur. Cette revalidation pourrait être coûteuse,
consommatrice de temps et pourrait requérir l’attention du personnel le plus qualifié de la Société.
Si la revalidation était refusée, la Société pourrait être forcée de chercher un autre fournisseur, ce
qui pourrait retarder la production, le développement et la commercialisation de ses produits et
accroître les coûts de fabrication de ses produits.
De plus, le recours à la sous-traitance pose des risques supplémentaires auxquels la Société ne serait
pas confrontée si elle produisait elle-même ses produits, à savoir :
• la non-conformité de ces tiers avec les normes réglementaires et de contrôle qualité ;
• la violation des accords par ces tiers ;
• la rupture ou le non-renouvellement de ces accords pour des raisons échappant à son
contrôle.
Si des produits fabriqués par des fournisseurs tiers s’avéraient non conformes aux normes
réglementaires, des sanctions pourraient être imposées à la Société. Ces sanctions pourraient inclure
des amendes, des injonctions, des pénalités civiles, le refus des instances réglementaires d’accorder
une autorisation de réaliser des études cliniques, d’accorder l’AMM de ses produits, des retards, la
suspension ou le retrait des autorisations, des révocations de licence, la saisie ou le rappel de ses
produits, des restrictions opérationnelles et des poursuites pénales, toutes ces mesures pouvant
avoir un impact négatif et considérable sur l’activité de la Société.
De plus, les contrats conclus avec les sous-traitants contiennent habituellement des clauses
limitatives de responsabilité en leur faveur, ce qui signifie que la Société pourrait ne pas obtenir de
dédommagement complet des pertes éventuelles qu’elle pourrait subir en cas de violation de ces
engagements par les sous-traitants concernés.
La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur
la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière,
sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
Afin de limiter ces risques, la Société accorde la plus grande importance à la relation et au contrôle
de ses sous-traitants. A cet égard, la Société a mis en place un comité conjoint de pilotage avec
NOVASEP qui se réunit régulièrement en phase de production afin d’en contrôler la bonne exécution.
La Société a aussi un comité conjoint de pilotage avec GTP Biologics pour répondre aux mêmes
exigences. Par ailleurs, la Société s’assure de la qualité des lots avant d’en accepter la livraison.
Les sous-traitants sont, par ailleurs, évalués et soumis à des audits stricts par les agences
réglementaires et la Société.
Toutes les contrats conclus avec les sous-traitants sont revus par nos avocats, et font l’objet de
discussions afin de réduire les clauses limitatives de leurs responsabilités et de prévoir des conditions
de remplacement ou de dédommagements favorables à l’entreprise. Pour se prémunir au maximum
de ce risque de défaillance, la Société maintient un lien étroit avec ses principaux fournisseurs et
n’hésite pas à se déplacer sur site lorsque des étapes importantes sont en cours de réalisation.
Toute défaillance de l’un ou l’autre des fournisseurs ou prestataires de la Société pourrait avoir un
effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses
objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
Sous-traitance des études cliniques
La Société sous-traite à des institutions scientifiques spécialisées (Contract Research Organization
(CRO)) la conduite des études cliniques et l’analyse des données issues de ces études, sur la base du
protocole clinique (et notamment, sélection et recrutement des patients selon les critères d’inclusion
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définis) de chaque étude et dépend donc de la bonne exécution et du respect de leurs obligations
par ces CRO.
Pour les besoins de ses études, la Société sélectionne attentivement la CRO qui sera en charge de
l’étude. Comme pour tous ses sous-traitants, le contrat est revu par nos conseilers juridiques et la
Société met en place régulièrement des rencontres (physiques ou numériques) avec les différents
intervenants pour s’assurer du bon déroulement et de la qualité d’éxecution des études cliniques.
Toute défaillance ou retard pris par ces CRO dans l’exécution de leurs obligations (et notamment
l’analyse des données) pourrait avoir un impact sur les résultats des études cliniques, et en
conséquence sur l’activité, les perspectives, la capacité à réaliser les objectifs, la situation financière,
la trésorerie ou le résultat d’exploitation de la Société.
3.4.2. Risques liés à la dépendance vis-à-vis d’Hommes clés
Compte tenu de son stade de développement et du caractère innovant de ses produits, la Société
pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d’attirer de nouvelles personnes
qualifiées.
Le succès de la Société dépend largement de l’implication et de l’expertise de ses dirigeants et de son
personnel scientifique qualifié.
Bien que la Société ait mis en place depuis sa création des programmes de gestion et de transfert des
connaissances, constituant ainsi une base de savoir-faire indépendante des individus, le départ
simultané de plusieurs employés importants dans l’encadrement suite à la décision de
restructuration consécutive à l’échec du programme CER-001 pourrait altérer la capacité de la
Société à conduire ses activités de recherche et développement et à atteindre ses objectifs.
La Société a mis en place dans ses contrats de travail avec le personnel cadre des dispositifs
spécifiques à son activité et conformes à la législation en droit du travail tels que des clauses de
transfert de la propriété intellectuelle et de confidentialité.
La Société a également mis en place des systèmes de motivation et de fidélisation du personnel et
des personnes clés sous la forme de rémunération variable et/ou d’attribution de titres donnant
accès au capital de la Société (Stock-Options, bons de souscription d’actions, bons de souscription de
parts de créateur d’entreprise et Actions Gratuites) en fonction de critères de performance.
La Société n’ayant, à ce jour, aucun produit sur le marché, par voie de conséquence aucun chiffre
d’affaires et qu’elle est en concurrence avec d’autres sociétés de Biotechnologie elle se heurte à une
concurrence importante pour attirer, recruter et conserver les personnes qualifiées dans les
domaines scientifiques, techniques ou de gestion.
Compte tenu de la taille de la Société, certaines compétences reposent sur un nombre très limité de
salariés, parfois un seul. Afin de limiter ce risque, la Société privilégie le recours à des consultants,
experts dans leurs domaines avec qui elle entretient des relations historiques
L’incapacité de la Société à attirer et retenir l’ensemble de ces personnes clés pourrait l’empêcher
d’atteindre ses objectifs et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats,
son développement et ses perspectives.
3.4.3. La stratégie de développement de la Société pourrait dépendre de sa capacité à gérer sa
croissance interne
Dans le cadre de sa stratégie de développement, la Société entend recruter du personnel de
direction, du personnel scientifique et d’autres personnels afin de développer ses capacités
opérationnelles pour les besoins de ses développements cliniques futurs.
Ces recrutements conduiront à augmenter la masse salariale de la Société. Afin de gérer cette
croissance et d’assurer la réussite de l’intégration de ses nouveaux personnels au sein de la Société,
celle-ci devra développer des systèmes de gestion pour un nombre de salariés croissant (y compris
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ses systèmes informatiques opérationnels, financiers et de gestion existants), former et retenir ces
employés et anticiper de manière adéquate les dépenses correspondantes ainsi que les besoins de
financement associés. L’incapacité de la Société à gérer la croissance, ou des difficultés inattendues
rencontrées pendant son expansion, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité,
ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou ses
résultats.
3.4.4. La responsabilité de la Société pourrait être mise en jeu par l’intermédiaire de ses
cocontractants et de ses sous-traitants
La Société fait appel et fera appel à des cocontractants et à des sous-traitants pour tous les aspects
de son activité. Cela l’expose à toute demande potentielle concernant les activités et le respect de
leurs obligations par les cocontractants et les sous-traitants sur lesquels la Société a peu ou pas de
contrôle. Par exemple, les cocontractants et les sous-traitants utilisent certains matériels
réglementés dans le cadre de leur contrat avec la Société. S’ils ne manipulent pas ces matériels de
manière appropriée ou sûre, la responsabilité de la Société pourrait être engagée. De même, la
Société pourrait être tenue pour responsable de tout ou partie des dommages, blessures ou décès
résultant d’un accident impliquant un cocontractant ou un sous-traitant. La responsabilité encourue
pourrait excéder le plafond de couverture fixé par les assurances souscrites par la Société, voire ne
pas être couverte par celles-ci. Toute mise en jeu de la responsabilité de la Société, qu’elle soit
couverte ou non par les assurances souscrites, pourrait ainsi avoir un effet défavorable significatif
sur son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa
trésorerie ou son résultat d’exploitation.
La Société est donc vigilante dans la sélection de ses fournisseurs et cherche également à connaitre
les sous-traitants de ses principaux fournisseurs. Avant d’entamer toute discussion, un accord de
confidentialité est signé, le contrat cadre et les accords spécifiques font également l’objet d’une
revue par nos conseilers juridiques.
3.5. Risques réglementaires et juridiques
Les procédures judiciaires et d’arbitrage sont développées au paragraphe 18.8.
3.5.1. La protection offerte par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle est
incertaine et limitée dans le temps
Le succès commercial et la viabilité de la Société reposeront, à tout le moins en partie, sur sa capacité
à développer des produits et des technologies protégés par des brevets valables, détenus par la
Société ou faisant l’objet d’une licence à son bénéfice, dans ses principaux marchés, et notamment
en Europe, aux Etats-Unis et au Japon et qui n’entrent pas en conflit avec des brevets détenus par
des tiers. La stratégie actuelle de la Société et ses perspectives reposent notamment sur son
portefeuille de brevets.
Par ailleurs, la Société entend poursuivre sa politique de protection de sa propriété intellectuelle en
effectuant de nouveaux dépôts de demandes de brevets aux moments qu’elle jugera opportuns. En
particulier, la Société entend continuer sa politique de protection en déposant et défendant le cas
échéant de nouvelles demandes de brevets, des demandes d’extension de brevets existants et, le cas
échéant, des demandes de certificats complémentaires de protection (« CCP ») afin d’obtenir une
extension de la durée de protection de ses brevets au-delà de leur date d’expiration initiale. Un CCP
se base sur le brevet de base couvrant le médicament ou son utilisation et sur l’autorisation de mise
sur le marché (AMM) dudit médicament et peut, dans certaines conditions, rallonger la durée de
protection jusqu’à un maximum de 5 ans en Europe. Il existe des possibilités d’extension similaires
aux Etats-Unis et dans d’autres pays.
Toutefois, la Société est notamment exposée aux risques suivants concernant ses brevets et autres
droits de propriété intellectuelle et il ne peut être exclu que :
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• la Société ne parvienne pas à élaborer ou développer des inventions brevetables ce qui
réduirait significativement la valeur et la part de marché de ses produits ;
• la Société ne parvienne pas à obtenir l’octroi de nouveaux brevets ou autres droits de
propriété intellectuelle, en France ou dans d’autres pays, qui protègeraient de façon adéquate
ses candidats médicaments, méthodes, produits, production, utilisation, offre de vente,
commercialisation ou importation ;
• la Société ne parvienne pas à maintenir la protection de ses brevets ou autres droits de
propriété intellectuelle ;
• la Société ne parvienne pas à obtenir la délivrance d’extensions de brevet et notamment de
CCP, ce qui pourrait limiter la durée de protection et la valeur de tout brevet accordé à la
Société ;
• les brevets de la Société soient contestés ou soient considérés par une autorité compétente
ou un tribunal comme non valables ;
• les brevets de la Société ne permettent pas d’empêcher la délivrance, en France ou dans
d’autres pays, de brevets à des tiers, portant sur des candidats médicaments, méthodes,
produits, production, utilisation, offre de vente, commercialisation ou importation
similaires ou concurrents ;
• la Société ne parvienne à faire respecter, en France ou dans d’autres pays, de façon adéquate
ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle ;
• la Société soit exposée à des demandes de tiers remettant en question l’octroi ou le périmètre
de droits de licence, contestant le caractère sérieux et approprié de la rémunération de ces
droits de licence, ou cherchant à obtenir une injonction restreignant l’utilisation par la Société
de ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle, que ces revendications soient
fondées ou non ;
• l’étendue de la protection conférée par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle
de la Société soit insuffisante, en France et dans d’autres pays, pour la protéger contre les
appropriations ou contrefaçons par un ou plusieurs tiers ;
• la Société doive faire face à des dépenses significatives en tentant de protéger, défendre ses
brevets et autres droits de propriété intellectuelle et il ne peut être garanti que ces dépenses
assurent à la Société d’obtenir gain de cause ou d’enjoindre un ou plusieurs tiers de cesser de
concurrencer la Société ou une réparation satisfaisante de son préjudice ;
• l’étendue, la validité et la durée des brevets et autres droits de propriété intellectuelle de la
Société soient interprétées de manière différente selon les pays ce qui pourrait diminuer la
protection conférée par ces droits ;
• les brevets et autres droits de propriété intellectuelle de la Société puissent être impossibles
à protéger ou défendre en France ou dans d’autres pays ;
• les salariés de la Société, ses cocontractants, ses sous-traitants ou autres parties revendiquent
des droits de propriété sur les brevets ou autres droits de propriété intellectuelle de la Société
ou demandent une rémunération en contrepartie des brevets ou autres droits de propriété
intellectuelle à la création desquels ils prétendraient avoir contribué et ce malgré les efforts
de la Société de prendre les mesures nécessaires pour éviter un tel risque (paragraphe dédié
dans les contrats de travail, signature d’accord de confidentialité comportant des mentions
spécifiques pour les brevets et autres droits de propriété, présence de paragraphes
spécifiques dans nos contrats).
Etant donné l’importance des droits de propriété intellectuelle pour l’activité et la viabilité de la
Société, la réalisation de l’un ou de plusieurs des risques cités ci-dessus pourrait avoir un effet
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défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses
objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
3.5.2. La Société pourrait se trouver dans une situation de violation de droits de propriété
intellectuelle de tiers
La croissance de l’industrie des biotechnologies et la multiplication corrélative du nombre de brevets
délivrés augmentent le risque qu’un ou plusieurs tiers considèrent que les produits ou les
technologies de la Société enfreignent leurs droits de propriété intellectuelle et le risque qu’un ou
plusieurs tiers intente une action à l’encontre de la Société afin de protéger leurs droits de propriété
intellectuelles.
Par ailleurs, conformément à la législation en vigueur aux États-Unis avant mars 2013, les brevets
étaient accordés au premier inventeur à le concevoir. A partir de mars 2013, les Etats Unis ont adopté
un régime « premier à déposer » susceptible d’entraîner des incertitudes devant le United States
Patent and Trademark Office (USPTO) ou les tribunaux américains s’agissant de la brevetabilité ou
de la validité d’inventions couvertes par des demandes de brevets ou des brevets américains.
La Société ne peut pas garantir, et ce en France ou dans d’autres pays :
• que ses candidats médicaments, méthodes, produits, production, utilisation, offre de vente,
commercialisation ou importation ne contrefont ou ne violent aucun brevet ou d’autres droits
de propriété intellectuelle appartenant à un ou plusieurs tiers ;
• qu’un ou plusieurs tiers n’aient pas été les premiers à inventer ou à déposer des demandes
de brevet portant sur des inventions également couvertes par les demandes de brevets ou
brevets de la Société ;
• qu’un tiers détenteur de brevets ou autres droits de propriété intellectuelle couvrant les
candidats médicaments, méthodes, produits, production, utilisation, offre de vente,
commercialisation ou importation de la Société, accorderont une licence à la Société ;
• qu’un ou plusieurs tiers n’intenteront pas d’action contre la Société quand bien même ces
actions seraient malveillantes ou sans fondement ;
• qu’il n’existe pas de droits de marques ou d’autres droits similaires antérieurs d’un tiers qui
pourraient permettre d’engager une action en contrefaçon à son encontre ou de restreindre
ou empêcher l’utilisation par la Société de ses marques, ses noms de domaine ou autres droits
similaires.
Toute réclamation faite à l’encontre la Société relative à ses brevets ou autres droits de propriété
intellectuelle ou à ceux d’un ou plusieurs tiers, quelle qu’en soit l’issue, pourrait engendrer des coûts
substantiels, la consommation des ressources de la Société et nécessiter une mobilisation importante
de l’équipe dirigeante ainsi que compromettre la réputation de la Société et sa situation financière.
Certains concurrents, disposant de ressources plus importantes que celles de la Société, pourraient
être capables de mieux supporter les coûts d’une telle procédure et d’intenter de telles actions dans
le but d’obtenir des avantages conséquents sur le marché
Si la Société n’était pas en mesure de se défendre de façon adéquate contre une action visant à faire
reconnaître qu’elle contrefait ou viole des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle détenus
par un ou plusieurs tiers, la Société pourrait être contrainte de :
• cesser de développer, élaborer, utiliser, offrir à la vente, commercialiser ou importer ses
candidats médicaments, produits ou méthodes en France ou dans d’autres pays ;
• développer ou obtenir des technologies alternatives, revoir sa conception ou, dans le cas de
litiges concernant des marques déposées, renommer ses produits ;
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• solliciter une licence de la part du détenteur des droits de propriété intellectuelle, licence qui
pourrait ne pas être possible à obtenir ou seulement à des conditions économiquement
défavorables ou inacceptables pour la Société.
La survenance de l’un ou plusieurs de ces évènements pourrait avoir un effet défavorable significatif
sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière,
sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.
3.5.3. La Société partage certaines informations confidentielles avec des tiers, dont le niveau
de protection de la confidentialité et la capacité à la maintenir est hors du contrôle de la
Société
En plus de ses droits de propriété intellectuelle brevetés ou brevetables, la Société détient certaines
informations telles que des secrets commerciaux, notamment des technologies, procédés, expertises
ou encore données non brevetables et/ou non brevetés. Dans le cadre de contrats de collaboration
ou d’accords de confidentialité conclus entre la Société et des chercheurs d’institutions universitaires
ainsi qu’avec d’autres entités publiques ou privées, des sous-traitants, ou tout tiers cocontractant,
certaines de ces informations confidentielles, notamment des données concernant ses méthodes,
ses produits et candidats-médicaments peuvent leur être confiées afin, par exemple, de mener
certaines études précliniques ou cliniques.
La Société ne peut garantir que ses cocontractants protégeront ses droits de propriété intellectuelle
et les secrets commerciaux ou respecteront leurs engagements pris au terme des accords de
confidentialité. De plus, il ne peut être garanti que la Société parvienne à faire appliquer les accords
de confidentialité ou tout autres accords similaires ou, dans le cas où elle y parviendrait, à obtenir
une injonction ou une réparation satisfaisante de son préjudice en cas de violation desdits accords ;
la Société ne peut également pas garantir avoir mis en œuvre des solutions et protections
appropriées contre la divulgation de ses secrets commerciaux.
Si la Société ou ses cocontractants ne parvenaient pas à maintenir la confidentialité de ses
informations à l’égard des tiers ou à obtenir une réparation satisfaisante de son préjudice en cas de
violation des accords précités, cela pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son
activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou
son résultat d’exploitation.
3.5.4. Les droits de propriété intellectuelle, y compris la durée des brevets, peuvent évoluer
Les lois et réglementations, et droits en découlant, applicables aux brevets et autres droits de
propriété intellectuelle sont soumis à des modifications, variations, réduction ou autres évolutions
en France ou dans d’autres pays, sans préavis ni indemnité versée à la Société. Si des droits de
propriété intellectuelle variaient, étaient réduits, modifiés, notamment en ce qui concerne la durée
des brevets, la Société pourrait subir une diminution de la valeur de ses brevets et autres droits de
propriété intellectuelle ce qui, en conséquence, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la
Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa
trésorerie ou son résultat d’exploitation.
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4. INFORMATIONS CONCERNANT L’EMETTEUR
4.1. Dénomination sociale de la Société
La Société a pour dénomination sociale : ABIONYX PHARMA .
Il est rappelé que l’Assemblée Générale Mixte du 21 juin 2019 a décidé, dans sa 20
e
résolution à
caractère extraordinaire, de modifier la dénomination de la Société qui est désormais ABIONYX
Pharma au lieu de CERENIS THERAPEUTICS HOLDING.
Ainsi, depuis le 29 août 2019, le libellé, le code ISIN et le code mnémonique de l'action cotée sur
Euronext Paris sont, les suivants:
• Libellé de l'action : ABIONYX Pharma (en remplacement de CERENIS Therapeutics)
• Code ISIN de l'action : FR0012616852 (inchangé)
• Code mnémonique de l'action : ABNX (en remplacement de CEREN).
4.2. Lieu d’enregistrement de la Société, numéro d’enregistrement et
identifiant d’entité juridique (LEI)
La Société est immatriculée auprès du registre du commerce et des sociétés de Toulouse sous le
numéro 481 637 718.
Le code NAF de la Société est le 7211Z.
L’identifiant d’entité juridique (LEI) est le suivant : 969500785J7VIC5YPC96
4.3. Date de constitution et durée
La Société a été constituée le 5 avril 2005 pour une durée de 99 ans arrivant à expiration le 5 avril
2104, sauf dissolution anticipée ou prorogation.
4.4. Siège social de la Société, forme juridique, législation applicable et
site internet
Le siège social de la Société est situé :
Téléphone : 05 62 24 97 06 | Télécopie : 05 62 19 04 17
Adresse électronique : infos@ABIONYX.com | Site internet : www.ABIONYX.com
Les informations figurant sur les sites internet mentionnés par les liens hypertextes
www.ABIONYX.com pages 1, 27, 75, 131 et 280 du présent document d’enregistrement universel à
l’exception de celles incorporées par référence, ne font pas partie du présent document
d’enregistrement universel. A ce titre, ces informations n’ont été ni examinées ni approuvées par
l’AMF.
La Société est une société anonyme à Conseil d’administration.
La Société, régie par le droit français, est principalement soumise pour son fonctionnement aux
articles L. 225-1 et suivants et aux articles L.22-10-1 et suivants du Code de commerce.
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5. APERÇU DES ACTIVITES
Afin de faciliter la lecture, un glossaire des termes scientifiques figure au chapitre 26 du présent
document.
2021, ABIONYX Pharma a acquis 100% des titres de la société IRIS Pharma Holding, qui s’appelle
désormais APOGEYE Pharma, qui détient elle-même 100% de la société IRIS Pharma, une société de
services dans le développement de médicaments ophtalmologiques.
Les actifs biotech constituent un riche portefeuille de programmes valorisables basé sur l’une des
protéines les plus abondantes dans le corps humain, à savoir l’apoA-I, que ce soit pour le traitement
des maladies rénales et métaboliques, mais aussi grâce à ses nouveaux vecteurs HDL utilisés pour la
délivrance ciblée de médicaments dans des maladies ophtalmologiques.
La Société dispose dès lors d’un portefeuille de candidats médicaments concentré sur CER-001,
l’apothérapie et la biovectorisation :
CER-001 : un bioproduit HDL mimétique recombinant
Un candidat bio médicament mimétique recombinant imitant les particules HDL naturelles ;
• L’ensemble des essais cliniques qui ont porté sur près de 600 patients a démontré un profil
de sécurité satisfaisant qu’elles que soient la dose et la fréquence d’administration qui ont
permis la poursuite du développement clinique et l’obtention d’autorisations d’accès
compassionnelles nominatives.
• Un procédé de biofabrication viable et conforme aux normes des Bonnes Pratiques de
Fabrication en vigueur dans l’industrie pharmaceutique qui a surmonté les difficultés de
fabrication d’une apoA-I humaine ultrapure et de particules HDL homogènes et
fonctionnelles.
Bioproduit Technologie Préclinique Phase 1/2 Phase 3 Lancement
$50M - $100M
$800M - $1 000M
$2 000M - $3 000M
$5 000M - $7 000M
$1 000M - $2 000M
CER-001
CER-001
CER-001
ABNX-1010
ABNX-100
ABNX-3010
Rénal
Taille de marché
APOTHERAPIE
APOTHERAPIE
APOTHERAPIE
LCAT/NORUM DESIGNATION
ORPHELINE FDA & EMA
Ophtalmologie
APOTHERAPIE
BIOVECTORISATION
DMLA
OMD
$50M - $100M
LCAT DESIGNATION
ORPHELINE FDA & EMA
AKI/SEPSIS
UVEITE
BIOVECTORISATION
$800M - $1 000M
CER-002
APOTHERAPIE
AKI/SEPSIS
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Les études précliniques et cliniques ont démontré que le CER-001 possède toutes les propriétés
biologiques des HDL naturelles. Il s'est révélé être un accepteur efficace du cholestérol in vitro et in
vivo. Le CER-001 augmente l'élimination du cholestérol dans les fèces
2
.
D'autre part, le CER-001 diminue l'inflammation in vitro de manière identique, voire supérieure aux
HDL
3
.
D’autre part, les HDL sont aussi les transporteurs naturels et universels de molécules au sein de
l’organisme et, compte tenu de la propriété intellectuelle interne et acquise, elles permettent de
développer la plateforme de délivrance ciblée de principes actifs basée sur CER-001 et axé
potentiellement sur l’ophtalmologie.
CER-002: PPAR delta agoniste hautement sélectif
CER-002 est un PPAR delta agoniste hautement sélectif, qui appartient à une série chimique
développée, mise au point et brevetée par Nippon Chemiphar, basé au Japon. ABIONYX a acquis les
droits pour l'Europe et l'Amérique du Nord en 2005 (cf. au paragraphe 20.3), tandis que Nippon
Chemiphar a conservé les droits pour l’Asie mais est ouvert à la concession, sous licence, de droits
asiatiques.
• la synthèse chimique est maîtrisée et la fabrication est aux normes cGMP ;
• les essais cliniques de Phase I ont démontré l’efficacité pharmacologique chez l’Homme ainsi
qu’une bonne tolérance et innocuité ;
• le profil pharmacologique du CER-002 démontre une meilleure efficacité que d’autres PPAR
delta agonistes précédemment développés.
Une stratégie de création de valeur à court et moyen terme
La stratégie d’ABIONYX Pharma se concentre sur CER-001 et CER-002 dans la franchise rénale et
l’ophtalmologie :
• le développement de CER-001 pour le traitement des patients atteints de maladies rénales
ultra-rares (LCAT) ;
• le développement d’une étude de phase 2a (RACERS) avec CER-001 chez des patients atteints
de septicémie à haut risque de développer une lésion rénale aiguë ;
• l’utilisation de CER-001 comme transporteur dans le cadre de la plateforme de délivrance
ciblée de principes actifs ;
• l’étude exploratoire de nouvelles indications avec CER-001 notamment dans le domaine de
l’ophtalmologie ;
• l’étude de nouvelles options thérapeutiques pour l’utilisation de CER-002 et d’éventuels
partenariats.
La stratégie d’ABIONYX Pharma dans l’opthalmologie s’est renforcée avec l’acquisition au mois de
décembre 2021, d’IRIS PHARMA, une société de services dans le développement de médicaments
ophtalmologiques.
Grâce au savoir-faire acquis avec IRIS Pharma, et de nouveaux résultats précliniques positifs en
opthalmologie, ABIONYX PHARMA a mis au point une stratégie avec un portefeuille de bioproduits
2
Kootte, et al. Journal of Lipid Research 56, n
o
3 (2015): 703-12.
3
Tardy, C. et al. Atherosclerosis 232, n
o
1 (2014): 110-18.
Page 30 sur 295
HDL first-in-class au sein de la première classe de biomédicaments en ophtalmologie. Cette dernière
est axée sur deux plateformes innovantes : apothérapie et biovectorisation.
Les activitiés de services d’IRIS Pharma restent concentrées depuis son acquisition au mois de
décembre 2021 au sein d’une filiale d’ABIONYX Pharma, en raison de la nécessaire indépendance des
activités de services en ophtalmologie garantie par une charte de confidentialité assurant la parfaite
séparation des activités de services du développement de la bio-HDL dans l’opthalmologie. La filiale
reste dirigée par Yann QUENTRIC.
5.1. Principales activités
5.1.1. Biologie des HDL et applications thérapeutiques
5.1.1.1. Les lipoprotéines LDL et HDL
La cellule est l'élément de base structurelle et fonctionnelle fondamental de tous les êtres vivants.
Elle est délimitée par une membrane plasmique entourant un cytoplasme, lequel est formé d'une
solution aqueuse (cytosol) dans laquelle se trouvent de nombreuses biomolécules telles que des
protéines et des acides nucléiques, organisées ou non. Les lipides et en particulier le cholestérol
interviennent entre autres dans la composition des membranes cellulaires. Le cholestérol est donc
un lipide nécessaire pour le bon fonctionnement des cellules. Du fait de leur insolubilité dans le sang,
les lipides sont transportés et associés à des protéines particulières, les apolipoprotéines pour former
des complexes protéo-lipidiques, les lipoprotéines. Parmi ces lipoprotéines, les plus connues sont les
lipoprotéines de basse densité ou particules LDL (« Low Density Lipoproteins »), et les lipoprotéines
de forte densité, ou particules HDL (« High Density Lipoproteins »), ces deux classes de lipoprotéines
ayant des rôles physiologiques majoritairement opposés.
5.1.1.2. L’accumulation de lipides et/ou cholestérol dans les tissus entraîne des maladies
chroniques sévères
Le cholestérol est synthétisé par le foie, mais provient aussi de l'apport alimentaire et est distribué
par les LDL vers les différents tissus de l'organisme en fonction de leurs besoins. Des paramètres
génétiques et/ou comportementaux (sédentarité, alimentation mal équilibrée, etc.) peuvent
provoquer une accumulation du cholestérol circulant délétère. Ainsi, l’athérosclérose est une
maladie résultant de la formation de plaques d’athérome, provoquées par des dépôts de lipides, en
particulier de cholestérol, dans la paroi des artères, ce qui conduit à la manifestation de maladies
cardiovasculaires, y compris l’angine de poitrine et l’infarctus du myocarde (« crise cardiaque »).
L’athérosclérose affecte l’ensemble du système vasculaire et conduit aussi à de nombreuses autres
complications comme l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC), l’insuffisance rénale et
l’artériopathie des membres inférieurs.
Les lipoprotéines de haute densité (HDL) représentent une famille de particules caractérisées par
leur capacité à transporter elles aussi le cholestérol, mais cette fois des tissus vers le foie pour y être
éliminé, ce qui leur confère un effet protecteur antiathérogène.
Ainsi, c'est l'équilibre entre l'apport du cholestérol par les LDL aux tissus et la voie d'élimination de
l'excédent par les HDL qui vont permettre une homéostasie (un équilibre) de ce cholestérol circulant.
Un taux de LDL cholestérol élevé sera donc pro-athérogène, mais à l'inverse un taux de HDL
cholestérol élevé en augmentant l'élimination du cholestérol de l'organisme est antiathérogène ; on
parle alors dans le langage courant de "mauvais cholestérol " pour les LDL et de "bon cholestérol"
pour les HDL.
Page 31 sur 295
Un certain nombre de pathologies génétiques rares ou non se traduisent, entre autres, par des
dépôts lipidiques dans certains tissus comme l'œil et/ou le rein associés à des niveaux de HDL
circulant faibles
4
.
Par exemple, l'altération du métabolisme des lipides caractérise la protéinurie et les maladies rénales
chroniques. Un grand nombre d'études cliniques et expérimentales soutiennent que l'altération du
métabolisme des lipides peut contribuer à la pathogenèse et à la progression de la maladie rénale.
En fait, une accumulation de lipides rénaux a été observée dans plusieurs conditions d'origine
génétique et non génétique, reliant les lipides locaux à la pathogénie des maladies rénales. Les
statines, qui ciblent la synthèse du cholestérol, n'ont pas démontré leur utilité pour ralentir la
progression de la maladie rénale chronique. Par conséquent, d'autres stratégies thérapeutiques
visant à réduire l'accumulation de cholestérol dans les organes périphériques, tels que le rein, restent
à étudier.
Parmi ces pathologies rares d'origine génétique, on peut citer le déficit en Lécithine Cholestérol Acyl-
Transférase (LCAT). Les porteurs de cette carence en LCAT ont des altérations importantes de leurs
lipides et de leur profil lipoprotéique, principalement caractérisé par de faibles concentrations de
cholestérol-HDL, Deux syndromes différents présentant des caractéristiques biochimiques et
cliniques différentes sont causés par des mutations dans la LCAT, à savoir le déficit familial en LCAT
(FLD) et le Fish-Eye disease (FED). Les manifestations cliniques des homozygotes FLD comprennent
l'opacité de la cornée, l'anémie hémolytique et l'insuffisance rénale, alors que les patients atteints
de FED n'ont généralement que des opacités cornéennes
5
.
Les lipides et les composés solubles dans les lipides sont des constituants essentiels des cellules et
des tissus qui composent entre autres l'œil, et des défauts dans leur synthèse, leur accumulation,
leur transport intracellulaire et extracellulaire et leur renouvellement sont à l'origine d'une variété
de maladies oculaires importantes, courantes et souvent gravement débilitantes.
La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est une cause majeure de perte de vision chez les
personnes âgées des pays industrialisés. Le principal facteur de risque de la DMLA est l'âge avancé.
L'une des principales modifications de la rétine humaine liées à l'âge est l'accumulation de lipides
neutres détectables par histochimie dans des couches de la rétine tout au long de l'âge adulte.
L'œdème maculaire diabétique (OMD), une grave complication oculaire causée principalement par
l'hyperglycémie, est l'une des principales causes de cécité. L'OMD, qui se caractérise par un
épaississement kystique de la rétine ou un dépôt de lipides, est susceptible de récidiver après un
traitement réussi.
5.1.2. La baisse des HDL a d'autres conséquences importantes
Beaucoup d'études expérimentales mettent l'accent sur d'autres propriétés pléiotropes des HDL,
notamment anti-inflammatoires et anti-apoptotiques, ou des fonctions antioxydantes
6
. Dans de
nombreuses maladies inflammatoires, qu'elles soient chroniques comme la polyarthrite ou le lupus,
ou aiguës comme la septicémie ou la COVID-19, on observe une forte diminution des lipides et des
lipoprotéines circulants, en particulier des lipoprotéines de haute densité (HDL) et de leur protéine
principale, l'apolipoprotéine A-I (apoA-I). Les HDL ont une forte capacité à lier et inactiver les
endotoxines comme le LPS sécrété par les bactéries, mais aussi grâce à l'apoA-I, un fort effet anti-
inflammatoire par interactions directes avec les monocytes/macrophages mais aussi sur les
dysfonctionnements des cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins. On peut donc
4
Calabresi et al. ATVB (2005) 25: 1972-78
5
Santamarina-Fojo, S., et al in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases (ed Sly WS Scriver CR BA, Valle D editor) 2817-
2833 (McGraw-Hill, 2001)
6
Tanaka et al. Critical Care (2020) 24:134
Page 32 sur 295
envisager que le rétablissement de niveaux normaux d'apoA-I chez les patients pourrait avoir un fort
impact pléiotropique sur la septicémie, mais aussi sur des pathologies à fortes valences
inflammatoires comme les infections par le Sars-CoV-2.
En effet, tout récemment ont été publiés des cas de patients atteints d'une infection par le Sars-CoV-
2 et admis à l'unité de soins intensifs qui ont reçu un traitement de courte durée (toutes les 12 heures
pendant 1 à 2 jours) avec un HDL synthétique composé d'une apoA-I humaine recombinante et de
phospholipides, CER-001. Dans tous les cas, CER-001 a permis de diminuer rapidement le niveau de
différentes cytokines avec une amélioration proportionnelle de l'état clinique des patients. Ces
observations suggèrent que les complexes apoA-I pourraient avoir des effets autres qu'un effet
« scavenger » en soi et qu'il est justifié de traiter d'autres patients tels que les patients septiques
avec des complexes apoA-I.
En ce qui concerne les patients septiques, ABIONYX Pharma a initié un essai clinique pilote ouvert de
Phase 2a chez des patients atteints de septicémie RACERS. L’hypothèse était que CER-001 pourrait
avoir des effets anti-inflammatoires et endothéliaux protecteurs directs et "scavenger", préservant
l'intégrité et la fonction des reins et du foie, réduisant le risque d'insuffisance rénale aigüe et
améliorant les résultats cliniques.
Un modèle schématique du CER-001 représentant le complexe de l’apoA-I (ruban bleu) et des phospholipides
5.1.3. CER-001, une bioparticule fonctionnant comme une HDL naturelle
La mission d’ABIONYX est de produire et développer une lipoprotéine synthétique qui imite au mieux
la structure et les fonctions d’une lipoprotéine à haute densité (HDL) naturelle. Ainsi, ABIONYX a
développé CER-001, un complexe comprenant la protéine naturelle humaine des HDL,
l’apolipoprotéine A-I (apoA-I), et des phospholipides, dont la composition a été optimisée afin
Page 33 sur 295
d’obtenir une nanoparticule discoïdale chargée négativement ressemblant à une particule HDL
naturelle.
Toutes les études précliniques ont montré que CER-001, une nanoparticule HDL conçue par bio-
ingénierie, possède toutes les propriétés biologiques connues des HDL naturelles : la capacité à
réduire la plaque d’athérome, d'être un accepteur efficace du cholestérol in vitro et in vivo et
d'augmenter l'élimination du cholestérol dans les fèces. D'autre part, CER-001 tout comme les HDL
réduit l'inflammation et améliore la fonction endothéliale.
Une étude clinique de phase I (administration unique) qui a permis d’explorer des doses de 0,5 à
45 mg/kg chez l’homme, a montré que l’administration de CER-001 se traduisait par une mobilisation
de cholestérol importante dans la fraction HDL. La mobilisation du cholestérol se traduit par une
augmentation de 700 % du cholestérol HDL à la dose de 45 mg/kg. La mobilisation de cholestérol
dans les HDL est observée dès la dose de 2 mg/kg, démontrant ainsi la puissance de CER-001. Le
comportement de CER-001 chez l’homme est comparable à celui d’une HDL naturelle, et à celui
observé en clinique et dans des modèles précliniques.
De plus, cette étude clinique de phase 1 a démontré qu’il n’y avait aucun événement indésirable
notable lié au biomédicament chez l’homme et ce, quelle que soit la dose administrée.
Profil de sécurité et de tolérance du CER-001
Une base importante de données de sécurité est désormais disponible qui prend en compte
l’ensemble des populations de patients déjà traitées dans toutes les études cliniques menées à ce
jour par ABIONYX.
7
• Plus de 600 sujets au total ont reçu au moins une dose de CER-001 ;
• plus de 4 000 doses de CER-001 ont été administrées au cours des études de phase 2 ;
• CER-001 a été bien toléré à toutes les doses, chez tous les sujets, avec un profil
d’événements indésirables similaire à celui du placebo ;
• aucun problème de sécurité de nature à empêcher la poursuite du développement n’a été
identifié à l’examen des données actuellement disponibles.
5.1.4. CER-001 pour la délivrance ciblée de principes actifs
Les nanotechnologies basées sur des mimétiques de HDL naturelles comportant l’apolipoprotéine A-
I naturelle ou ceux à base de peptides amphiphiles agonistes de l’apoA-I, représentent une
plateforme attrayante pour la délivrance de médicaments, et ce pour les différentes raisons décrites
ci-après.
Les HDL sont initialement les transporteurs universels et naturels dans le sang et la lymphe. Les HDL
transportent les lipides, les acides nucléiques, comme les microARN qui sont des régulateurs de
l’expression des gènes, les antioxydants (lutéine, tocophérols, zeaxanthine) et les xénobiotiques
(médicaments et toxines).
Les HDL interagissent avec de nombreuses protéines plasmatiques et cellulaires.
7
Poster présenté au congrès European Society of Cardiology à Rome en 2016: Clinical tolerability and safety of
CER-001, a novel bio-engineered pre-beta HDL-mimetic, across the clinical development programme. A.
Corsini et al.
Page 34 sur 295
5.1.4.1. Propriétés des HDL naturelles justifiant leur adaptation pour la délivrance ciblée
de principes actifs
Les nanoparticules HDL sont des structures très stables
(
8
)
, dont la stabilité est d’origine
thermodynamique et cinétique
(
9
) (
10
)
.
La concentration de particules HDL dans le sang est très élevée, ce qui suggère que des
biomimétiques de HDL chargés en principes actifs pourraient aussi être tolérés à des concentrations
au moins similaires
(
11
)
. Cette surface des HDL est assez grande pour transporter plusieurs petites
molécules à la fois, ou même des médicaments à base d’acide nucléique ou des antigènes. Mais la
taille globale de la particule est suffisamment petite pour pénétrer dans les tissus
(
12
)
.
5.1.4.2. Utilisation des HDL naturelles pour la délivrance de principes actifs
Les HDL endogènes ont fait l’objet de nombreuses recherches sur leur utilisation comme vecteurs de
délivrance de principes actifs tels que des molécules anticancéreuses, des antigènes peptidiques ou
non, des acides nucléiques (micro-ARN, ARN interférents, oligonucléotides anti-sens…)
(
13
)
, des
marqueurs (fluorescents ou radioactifs) et autres (vitamines, antioxydants)
(
14
)
.
Toutefois, ces résultats prometteurs n’ont pu être concrétisés chez l’homme compte tenu des défis
liés à la production de qualité pharmaceutique et à grande échelle de l’apoA-I et des HDL
(
15
)
.
Le savoir-faire, la propriété intellectuelle (interne ou acquise, cf. chapitre 5.5) et l’expérience du
développement pharmaceutique d’ABIONYX dans le domaine des HDL biomimétiques (apoA-I
humaine recombinante, CER-001) représentent des atouts pour créer une plateforme de délivrance
ciblée de principes actifs par des biomimétiques de HDL. Ceci pourrait concerner des domaines
d’application aussi variés que la vaccination, les maladies infectieuses, les maladies métaboliques,
les maladies ophtalmiques et l’oncologie dont l’immuno-oncologie et la chimiothérapie.
Pour l’ophtalmologie, un complexe d’apoA-I encapsulant un corticoïde a été mis au point par
ABIONYX Pharma et testé chez IRIS Pharma. De nombreux principes actifs utilisés en ophtalmologie
sont hydrophobes, et la qualité principale du complexe d’apoA-I est de pouvoir, grâce à sa structure
et sa taille, solubiliser et transporter ce type de principe actif. Compte tenu de l’usage des corticoïdes
en ophtalmologie et des effets secondaires associés (cataracte cortico-induite, glaucome…), la mise
au point d’un complexe d’apoA-I transportant un corticoïde est apparu très créatrice de valeur pour
accroître les bénéfices du traitement pour les patients en injection intraoculaire. ABNX-3010 a donc
été testé en intraoculaire afin de valider une preuve de concept dans un modèle préclinique reconnu
et validé de l’inflammation aigüe. A cela s’ajoute le Biovecteur ABNX 1010 qui est en cours de
développement.
5.1.5. CER-001 et son utilisation dans de nouvelles applications thérapeutiques
5.1.5.1. CER-001 dans la déficience en LCAT
Comme décrit plus haut, deux syndromes différents présentant des caractéristiques biochimiques et
cliniques différentes sont causés par des mutations dans la LCAT, à savoir le déficit familial en LCAT
(FLD) et le Fish-Eye Disease (FED). Les porteurs homozygotes et hétérozygotes de cette carence en
8
() Jayaraman S, Cavigiolio G, Gursky O. The Biochemical journal. 2012; 442:703-712.
9
() Handa D, Kimura H, Oka T, Takechi Y, Okuhira K, Phillips MC, Saito H. Biochemistry. 2015; 54:1123-1131.
10
() Fukuda M, Nakano M, Miyazaki M, Handa T. The journal of physical chemistry B. 2010 ; 114:8228–8234.
11
()Mackey RH, Greenland P, Goff DC Jr, Lloyd-Jones D, Sibley CT, Mora S. Journal of the American College of Cardiology. 2012; 60:508-
516.
12
() Perrault SD, Walkey C, Jennings T, Fischer HC, Chan WC. Nano letters. 2009; 9:1909-1915.
13
()Wolfrum C., Shi S, Jayaprakash KN, Jayaraman M, Wang G, Pandey RK, Rajeev KG, Nakayama T, Charrise K, Ndungo EM, Zimmermann
T, KAteliansky V. Manoharan M, Stoffel M. Nat. Biotechnol. 2007; 25, 10, 1149-1157
14
() Raut S, Dasseux JL, Sabnis NA, Mooberry L, Lacko A. Ther Deliv. March 2018
15
()Kuai R, Li D, Chen YE, Moon JJ, Schwendenman A. 2016 ACS Nano; 10(3): 3015-3041
Page 35 sur 295
LCAT ont des altérations importantes de leurs lipides et profil lipoprotéique, principalement
caractérisé par de faibles concentrations de cholestérol-HDL (< 0,1 g/l dans les FLD, < 0,27 g/l dans
les FED). Les hétérozygotes ont un phénotype biochimique intermédiaire. Les manifestations
cliniques des homozygotes FLD comprennent l'opacité de la cornée, l'anémie hémolytique et
l'insuffisance rénale, alors que les patients atteints de FED n'ont généralement que des opacités
cornéennes
16
.
La maladie rénale est la principale cause de morbidité et de mortalité chez les sujets atteints de FLD,
avec une protéinurie qui se développe habituellement à l'adolescence, puis évolue vers une
insuffisance rénale terminale (End-Stage Renal Disease - ESRD), généralement au cours de la
troisième et de la quatrième décennie de la vie. Le niveau de détérioration de la fonction rénale,
cependant, est très variable et imprévisible, et peut parfois se manifester très rapidement chez les
individus plus jeunes. Le syndrome néphrotique se développe avec l'apparition de l'insuffisance
rénale, qui peut survenir rapidement et sans avertissement. Les patients atteints de FLD sont souvent
traités par dialyse ou transplantation rénale, mais la maladie peut survenir rapidement dans les reins
transplantés en quelques années seulement, nécessitant de nouvelles transplantations.
Les causes de l'insuffisance rénale chez les personnes atteintes de FLD ne sont pas bien comprises,
mais elles ont été attribuées à la circulation de lipoprotéines X (LpX) riches en cholestérol libre et de
très faibles taux de HDL. Dans les études de culture cellulaire, le LpX s'est révélé cytotoxique et pro-
inflammatoire. Dans des études de perfusion in situ, le LpX s'accumulait dans le rein et pouvait donc
expliquer le dépôt de lipides dans les cellules mésangiales, l'une des principales observations
pathologiques dans le rein des patients atteints de FLD.
À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement efficace contre la FLD.
Un traitement de la FLD pourrait s'intéresser à restaurer la fonction rénale en ciblant les anomalies
lipidiques observées dans ce tissu. En effet, comme décrit plus haut, plusieurs maladies cliniques et
expérimentales d'origine génétique (dont la FLD) et non génétique suggèrent un rôle important des
lipides, des lipoprotéines et des enzymes modificatrices des lipides dans la pathogenèse des maladies
rénales
23
.
Dans un modèle animal de FLD, il a récemment été démontré que CER-001 réduit le dépôt de LpX,
améliore la dyslipidémie et prévient l'inflammation et les dommages rénaux.
Plus récemment encore, dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation nominative
(ATUn) il a été démontré chez une patiente FLD, le rôle positif de CER-001 aussi bien dans
l'amélioration de la fonction rénale qu'au niveau de dépôts lipidiques cornéens.
CER-001 améliore le profil lipidique et la fonction rénale dans un modèle préclinique de FLD
Le CER-001 a été testé dans différentes conditions pathologiques, mais jamais dans un déficit en
LCAT. Cette étude a été conçue pour déterminer si l'absence de LCAT affecte le destin catabolique
de CER-001, et évaluer les effets du CER-001 sur les maladies rénales associées à un déficit en LCAT.
Des souris déficientes en LCAT ont reçu du CER-001 (2,5, 5, 10 mg/kg) par voie intraveineuse pendant
2 semaines. Le profil des lipides/lipoprotéines plasmatiques et les sous-classes de HDL ont été
analysés.
16
Santamarina-Fojo, S., et al. in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases (ed Sly WS Scriver CR BA, Valle D editor) 2817-
2833 (McGraw-Hill, 2001)
Page 36 sur 295
Dans une deuxième série d'expériences, les souris ont été injectées avec du LpX pour induire une
maladie rénale et traitées avec CER-001. Puis le profil lipidique du plasma, l'accumulation de lipides
dans le rein ainsi que la fonction rénale ont été évalués.
Chez les souris FLD, une diminution du cholestérol total et des triglycérides, et une augmentation du
HDL-cholestérol ont été observées lors du traitement avec CER-001.
Chez les souris FLD modèle de maladie rénale, le traitement avec CER-001 à 10 mg/kg pendant un
mois a eu des effets bénéfiques non seulement sur le profil lipidique, mais aussi sur la maladie rénale,
en limitant l'albuminurie et le dysfonctionnement des podocytes
17
.
Le traitement par CER-001 améliore la dyslipidémie typiquement associée au déficit en LCAT, et plus
important encore, il limite les dommages rénaux dans ce modèle murin de maladie rénale dû à une
déficience en LCAT.
Ces résultats ont fourni un rationnel pour l'utilisation du CER-001 chez les patients atteints de FLD et
ont fait l'objet d'une publication dans une revue scientifique de renom, Metabolism
18
.
CER-001 limite le dysfonctionnement podocytaire chez les souris Lcat-/- injectées de LpX
CER-001 pour des patients LCAT déficients (ATUn)
En janvier 2020, une Autorisation Temporaire d’Utilisation nominative (ATUn) a été accordée par
l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) pour le traitement d'une patiente LCAT
déficiente avec le CER-001.
L'objectif était de déterminer si CER-001 peut améliorer la fonction rénale d'un patient atteint de
FLD.
Une patiente LCAT déficient présentait un syndrome néphrotique associé à une anémie
dégénérative, une maladie rénale chronique et une dyslipidémie caractérisée par des taux
plasmatiques très bas de HDL et d'apoA-I, et par la présence de LpX circulant. Elle présentait une
17
Podocytes : ce sont des cellules spécialisées très importantes dans les mécanismes de filtration rénale
18
Ossoli, A et al; Met Clin Exp (2021) 116: 154464
Néphrine
Nestine
Page 37 sur 295
splénomégalie et des opacités cornéennes en anneau blanc, une acuité visuelle normale mais un flou
visuel, surtout la nuit. L'examen ophtalmologique a montré une opacification cornéenne hyper-
réfléchissante.
Alors que la capacité de filtration rénale (eDFG) a rapidement diminué pendant les 9 mois qui ont
précédé le début du traitement par CER-001, l’eDFG s'est stabilisé pendant les 11 mois qui ont suivi
l'introduction du traitement (période de traitement de 5 mois et suivi hors traitement de 6 mois).
Aucun autre traitement n'a été introduit, ce qui indique que la stabilisation de la fonction rénale
reposait sur l'administration de CER-001.
L'administration de CER-001 s'est accompagnée d'une normalisation de la vision. À la fin de la période
de suivi, le trouble visuel ne s'est pas reproduit. Pendant la période de traitement, la splénomégalie
est restée. Le LpX était toujours détectable. Enfin, aucun événement indésirable n'a été observé au
cours du suivi.
Cette étude a fait l'objet d'une publication dans une revue médicale de renom, Annals of Internal
Medecine
19
.
Parallèlement, l'Agence Italienne de Sécurité du Médicament avait accordé à un patient une
autorisation temporaire d'utilisation (« ATU nominative ») de CER-001 dans un autre cas de maladie
rénale avec déficit en LCAT.
Le patient avait développé une glomérulopathie agressive nécessitant trois transplantations rénales
distinctes en 20 ans. Neuf mois après la troisième greffe rénale, la fonction rénale avait déjà diminué
de moitié. Dans le cadre de ce traitement compassionnel de la maladie rénale associée au déficit en
LCAT, le patient avait été traité avec CER-001, pour tenter d’améliorer son insuffisance rénale
rapidement évolutive.
Après 12 semaines de traitement, l'analyse histologique a montré une réduction des dépôts
lipidiques glomérulaires, malgré la présence de fibrose et d'atrophie. L'aggravation de la fonction
rénale a été ralentie par le traitement. Les ratios albumine-créatinine et protéines-créatinine ont
augmenté au cours des trois premières semaines de traitement, puis ont diminué au cours des
semaines suivantes. Le traitement a été bien toléré.
Le traitement par CER-001 a conduit à une normalisation du profil lipoprotéique, avec la disparition
des LpX anormaux au profit de LDL de taille normale.
Dans le but de clarifier le(s) mécanisme(s) d'action de l'effet bénéfique observé avec CER-001, des
expériences in vitro ont été réalisées en utilisant des podocytes, les cellules rénales impliquées dans
les dommages rénaux induits par la FLD. L'incubation des cellules podocytes avec le plasma du
patient prélevé avant et à différents moments pendant le traitement par CER-001 a progressivement
conduit à une moindre accumulation de lipides dans les cellules rénales, confirmant que le
remodelage des lipoprotéines plasmatiques induit par le médicament est responsable de la réduction
du dépôt de cholestérol dans les cellules.
Le présent rapport confirme les effets bénéfiques sur le rein de CER-001, un mimétique de HDL,
précédemment observés dans le cas d'un déficit en LCAT en France et fournit de nouvelles
informations sur les mécanismes de stabilisation de la fonction rénale exercés par le médicament.
Ces nouveaux résultats cliniques positifs pour CER-001 dans les maladies rénales associées à un
déficit en LCAT ont été publiés dans Journal of Internal Medicine, une revue de médecine interne de
premier plan.
ABIONYX Pharma a reçu de nouvelles demandes pour un usage compassionnel de CER-001 dans le
cas d’un déficit en LCAT, et a continué de répondre positivement pour augmenter le nombre de
patients traités avec CER-001 dans cette maladie orpheline ultra-rare
19
Faguer, S et al Annals of Internal Medicine (2021)
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5.1.5.2. CER-001 dans l'insuffisance rénale aiguë induite par la septicémie (sepsis).
La septicémie est définie comme un dysfonctionnement d'un organe résultant d'une réaction
délétère de l'hôte à l'infection. L'un des organes les plus souvent touchés est le rein, ce qui entraîne
les lésions rénales aiguës associées à la septicémie (SA-LRA) qui contribuent à la morbidité et la
mortalité de la septicémie. Les lésions rénales aiguës (LRA) sont fréquentes chez les patients des
unités de soins intensifs, avec une incidence estimée à plus de 50%. De plus, l'augmentation de la
gravité de lésions rénales aiguës (LRA) est associée à une augmentation de la mortalité. La septicémie
est la principale cause des lésions rénales aiguës (LRA), représentant 45 à 70 % des cas, et environ
25 % des septicémies sont d'origine intra-abdominale
20
.
En effet, la septicémie est classiquement la conséquence d'une infection bactérienne qui, par la
libération massive d'endotoxines comme les lipopolysaccharides (LPS) dans la circulation, induit un
orage cytokinique qui joue un rôle important dans les lésions rénales liées à la septicémie.
L'interleukine-6 (IL-6) a été décrite comme prédictive de LRA, indépendamment de l'hypotension. De
nombreuses études ont démontré que toutes les lipoprotéines (chylomicrons, VLDL, LDL, et HDL)
sont capables de lier le LPS. Cependant, il est clairement établi que le LPS lie préférentiellement les
particules HDL par rapport aux autres lipoprotéines. Des études chez l'homme
21
ont démontré que
cette propriété de liaison du LPS des HDL, permet de neutraliser les lipopolysaccharides chez
l'homme, ce qui pourrait être particulièrement pertinent dans des conditions de sepsis.
Les données cliniques démontrent que les taux de cholestérol HDL diminuent rapidement pendant
la septicémie, et que ces faibles niveaux sont corrélés avec la morbi-mortalité.
Des études expérimentales ont mis l'accent sur les modifications structurelles et fonctionnelles
notables des particules HDL dans les états inflammatoires, y compris le sepsis.
Enfin, la perfusion de HDL dans des modèles animaux de septicémie a amélioré la survie et a fourni
une protection endothéliale globale. Ces études cliniques et expérimentales renforcent le potentiel
du traitement des HDL dans la septicémie humaine.
D'un autre côté, il a été démontré que CER-001 réduit l'inflammation in vitro: le lipopolysaccharide
et le facteur de nécrose tumorale -TNF- sont impliqués dans l'induction de cytokines et la sécrétion
de molécules d'adhésion. Des concentrations croissantes de CER-001 ont réduit la sécrétion de toutes
les cytokines testées de manière dose-dépendante à partir de 5 µg/mL, avec une inhibition complète
à 500 µg/mL. Ainsi, CER-001 présente une très grande capacité à réduire l'inflammation et le
dysfonctionnement endothélial.
Une étude préclinique utilisant le CER-001 avait confirmé l’intérêt d’initier une étude de Phase 2a
(RACER) ciblant la septicémie, en collaboration avec le Pr. Loreto Guesualdo, Professeur de
Néphrologie à Bari en Italie.
Etude de Phase 2 (RACERS) : Résultats positifs, atteinte du critère principal et secondaire de
l’étude
Il s'agit d'une étude randomisée comparant les perfusions à court terme de CER-001 à différentes
doses pour prévenir les lésions rénales aiguës (LRA) induites par le sepsis. Les autorités italiennes
(AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco) ont autorisé le démarrage au mois de décembre 2020 de l’étude
clinique RACERS (A RAndomized pilot study comparing short-term CER-001 infusions at different
doses to prevent Sepsis-induced acute kidney injury).
20
Bagshaw SM, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 431–439
21
Pajkrt, D, et al.Journal of Experimental Medicine 184, n
o
5 (1996): 1601-8.
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Des recherches expérimentales et cliniques, y compris des essais cliniques de phase 2 pour le
traitement des dysfonctionnements cardiovasculaires, ont démontré que la perfusion de HDL
améliore la fonction endothéliale et réduit l'inflammation et l'agrégation plaquettaire.
Parmi les différents mécanismes d'action des HDL et des complexes HDL-mimétiques, la capacité bien
documentée de ces lipoprotéines à se lier au LPS
22
, et donc à inhiber l'induction de la cascade
inflammatoire, pourrait être le primum movens pour réduire l'inflammation observée avec ces
complexes HDL naturels ou synthétiques.
Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour les lésions rénales aiguës liée à la
septicémie. Le principal objectif de l'étude est de déterminer si l'utilisation du CER-001 à différentes
doses en combinaison avec le traitement standard est sûre et efficace, fournissant ainsi une nouvelle
stratégie potentielle pour traiter les patients septiques, réduire la réponse inflammatoire et prévenir
la progression vers les lésions rénales aiguës.
Il est à noter que le niveau d'apoA-I a été récemment décrit comme le biomarqueur prédictif de la
mortalité à long terme après une septicémie chirurgicale
23
.
Le mécanisme d'action est multiple comme le schéma ci-dessous le présente :
Activité pléiotropique de CER-001
De : Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 12965
22
Wurfel MM, et al. Journal of Experimental Medicine 1994; 1;180(3):1025-35
23
Guirgis, Faheem W.,et al. Annals of Intensive Care 11, n
o
1 (décembre 2021) : 82.
https://doi.org/10.1186/s13613-021-00865-x.
Action 1 Action 2 Action 3
Actions 4 R
Action 4
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Résultat de l’étude clinique RACERS :
• Atteinte des critères d'évaluation primaires et secondaires, identification de la dose pour la
suite du développement
• Effet direct et significatif de CER-001 sur l'élimination des endotoxines et réduction
conséquente de la cascade inflammatoire ou « orage cytokinique »
• Effet protecteur significatif de CER-001 sur la fonctionnalité endothéliale
• Tendance à la réduction du nombre de jours de soins intensifs pour les patients traités, à la
diminution du besoin en suppléance d'organes et à l'amélioration de la survie à 30 jours
• Renforcement du profil de sécurité déjà bien établi de CER-001
• Résultats d'efficacité cohérents avec ceux observés dans la COVID-19
Une publication de l’ensemble des résultats de l’étude RACERS est en cours.
La sécurité et l'efficacité observées dans RACERS étaient généralement conformes aux données
historiques, y compris les résultats cliniques de CER-001 dans COVID-19 qui ont été publiés
récemment dans la revue scientifique « Frontiers in Medicine », une revue de médecine spécialisée,
en septembre 2022.
L'utilisation potentielle de CER-001 chez les patients septiques est en cours de développement
clinique. Ces données seront discutées avec les autorités réglementaires, en commençant par
l'Europe mais aussi les États-Unis dans le courant de l'année, afin de concevoir une stratégie de
développement clinique et réglementaire appropriée pour cet état pathologique pour lequel il
n'existe actuellement aucune option thérapeutique.
5.1.5.3. CER-001 dans les pathologies ophtalmiques
La nette amélioration de la vision floue chez la patiente LCAT déficiente, ainsi que les données
antérieures montrant le rôle de l'apoA-I dans le développement de l'opacification cornéenne et de la
vision floue, ouvrent la voie à des études interventionnelles évaluant CER-001 chez les patients
développant des dépôts cornéens lipidiques d'autres origines (par exemple, une kératopathie
lipidique secondaire ou une dystrophie cornéenne héréditaire). De plus, de nombreuses pathologies
ophtalmiques impliquent des dysfonctionnement lipidiques. C'est le cas par exemple du syndrome
de l'oeil sec et de certains sous-types de dégénérescence maculaire liées à l'âge (DMLA) qui
s'accompagnent de dépots lipidiques au niveau de la rétine
24
. CER-001 par ses capacités de
mobilisation des lipides, que ce soit cellulaire ou acellulaire, pourrait être un outil de choix dans ces
pathologies.
CER-001 dans le traitement de l‘uvéite
L’uvéite est une inflammation de l’uvée. L’uvée est la partie pigmentée de l’œil ; elle est la tunique
vasculaire qui comprend l’IRIS, le corps ciliaire et la choroïde.
24
Curcio, CA et al J Lipid Res (2010) 51: 451-67
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Dans les pays occidentaux, les uvéites affectent 200 personnes sur 100 000. Elles sont responsables
de 5 à 10% des cécités en Europe et aux USA (ref International Ophthalmology Clinics: Spring 2010 -
Volume 50 - Issue 2 - p 1-17).
Les causes des uvéites sont multiples et parfois inconnues. L’origine peut être: i) infectieuse
bactérienne, ii) infectieuse parasitaire, iii) infectieuse virale, iv) inflammatoire, v) liée à une affection
rhumatologique. Un mécanisme auto-immun ainsi qu’une cause génétique peuvent aussi induire une
uvéite.
L’uvéite peut être transitoire ou chronique. La complication majeure d’une uvéite est la perte plus
ou moins importante de la vision.
Le diagnostic se fait par un examen ophtalmologique standard (notamment à la lampe à fente).
Toutefois, une approche pluridisciplinaire peut être nécessaire.
Le traitement de l’uvéite dépend de l’origine infectieuse bactérienne, virale, etc. L’inflammation
oculaire est traitée principalement par l’administration locale ou en injection intraoculaire dans le
vitré, de corticoïdes. On peut aussi utiliser des immunosuppresseurs.
Le développement de modèles précliniques d’uvéites expérimentales, a permis de mieux
comprendre les mécanismes immunopathologiques de la maladie, ainsi que de mettre au point de
nouvelles stratégies thérapeutiques.
Il existe 2 grandes familles de modèles d’uvéite préclinique : i) l‘uvéite auto-immune expérimentale
(UAE) induite par immunisation avec des antigènes purifiés de la rétine (exemple Antigène-S);
modèle utile pour mieux connaître les mécanismes de l’uvéite postérieure, ii) l’uvéite induite par
endotoxine (UIE).
Compte tenu du profil pharmacologique du CER-001, c’est ce dernier modèle qui a été utilisé. En effet
il met en jeu les composants du système immunitaire inné. Ce modèle est utile pour étudier
l’inflammation induite localement.
Les signes cliniques et pathologiques sont les suivants : i) cliniques : examen à la lampe à fente, score
de l’inflammation conjonctivale, du trouble de l’humeur aqueuse, présence de cellules dans la
chambre antérieure ainsi que d’hypopion; ii) pathologiques : extravasation des protéines et
comptage cellulaire dans l’humeur aqueuse.
Pour tester l’effet du CER-001 dans ce modèle, l’induction a été réalisée par une injection
intravitréenne de LPS à T0. Un examen à la lampe à fente a été réalisé avant induction, puis à T6
heures et à T24 heures après. Plusieurs groupes ont été testés : i) administration par injection
intravitréenne de CER-001 à plusieurs concentrations et de véhicule, ii) administration par injection
d’un traitement de référence corticoïde (SoluMedrol).
Les résultats sont résumés dans le tableau et le graphe suivants.
Le graphe A rapporte les concentrations en protéine dans l’humeur aqueuse (marqueur de la rupture
de la barrière hémato-oculaire après inflammation) selon les traitements et les voies
d’administration. Dans la voie injection intravitréenne, le CER-001 réduit fortement la concentration
protéique et a donc un effet dans l’uvéite induite par le LPS.
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Le graphe B résume les scores cumulés à la lampe à fente. La congestion conjonctivale est scorée
entre 0 et 3, le gonflement de la conjonctive entre 0 et 4, la transparence (Tyndall) de l’humeur
aqueuse entre 0 et 3 et l’hyperémie de l’IRIS entre 0 et 4 (soit un score cumulé entre 0 et 14).
Pour cette évaluation, plusieurs concentrations de CER-001 ont montré une réduction des signes de
l’inflammation induite par le LPS dans ce modèle d’uvéite.
En conclusion, le CER-001 est efficace pour réduire les signes d’inflammation dans le modèle d’uvéite
induite par injection intravitréenne de LPS dans un modèle préclinique.
Des analyses complementaires de tolérance ont été par la suite réalisées après une seule
administration intra-vitréenne (IVT) : il n’y a pas d’intolérance majeure dans les examens à la lampe
à fente en utilisant les échelles de score validées et reconnues (McDonald-Shadduck’s et
Nussemblatt) pendant 7 jours après l’injection.
Pharmacocinétique et Distribution Oculaire du CER-001
a. Après administration IVT (intravitréenne)
La distribution oculaire de l’apoA-I est étudiée après une injection IVT de CER-001 dans des modèles
pré-cliniques. L’apoA-I a été dosée par LCMS/ dans l’Humeur Aqueuse, le Vitré, la Rétine, la Choroïde
et le Plasma. L’apoA-I n’est pas détectée dans le plasma. Par contre elle est retrouvée dans toutes les
structures oculaires et ce, pendant au moins 6 jours. Les quantités retrouvées dans le Vitré sont
importantes : près de 50% de la dose administrée restent dans le Vitré (200µg) ; dans la Rétine, la
Choroïde et l’Humeur Aqueuse, les quantités sont bien moindres, mais stables sur plusieurs jours (de
1 à 5µg).
b. Après administration IV
La distribution oculaire de l’apoA-I a été étudiée après une IV (16mg/kg) de CER-001 à différents
jours. L’apoA-I est dosée dans l’Humeur Aqueuse, le Vitré, la Rétine, la Choroïde et le Plasma.
Comme attendu, l’apoA-I est retrouvée dans de grandes quantités dans le plasma (40mg). Les
quantités retrouvées dans les structures intraoculaires sont réelles mais plus faibles (0,1 à 1µg). Ce
résultat est très encourageant pour une justification de l’administration IV dans le traitement de
certaines pathologies oculaires. Compte tenu de l’absence de toxicité après administrations IV chez
l’Homme dans de nombreuses autres indications, ABIONYX peut ainsi tester le produit après
administration IV dans des essais cliniques dans différentes pathologies oculaires :
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a) Fish-Eye : opacité cornéenne due à une accumulation de cholestérol dans la cornée. Le
produit en IV a déjà montré une efficacité dans cette pathologie (Désignation de
Médicament Orphelin en EU et aux US). Délivré en IV, le produit peut agir directement en
tant que « scavenger » sur le cholestérol dans la cornée.
b) Uvéite : inflammation de l’uvée.
c) GvHD (Graft versus Host Disease) : c’est une complication majeure de la greffe de moelle
osseuse avec une composante oculaire : un œil sec très sévère. Le système de régulation
de l’inflammation s’emballe, et il y a destruction des tissus (notamment oculaires).
d) DEP détachement de l’épithélium pigmentaire (drusenoide non exsudatif) : C’est une
accumulation de lipides, de cholestérol,.... dans l’espace entre la membrane de Bruch et
l’épithélium pigmentaire rétinien sous forme de gouttelettes (drusen) sans
néovascularisation (non exsudatif).
Efficacité Oculaire de l’apothérapie : CER-001 et ABNX-100
Le métabolisme des lipides dans l’œil était similaire à celui trouvé dans d’autres organes. De plus,
l'apoA-I est détecté dans les structures oculaires, que CER-001 soit administré en IV. Après
administration par IV, CER-001 a montré une efficacité chez l’Homme en faisant disparaître le
cholestérol par un effet « scavenger » chez une patiente LCAT déficiente (cf. section 5.1.5.3).
L’accumulation de cholestérol induisant une opacité de la cornée a été réduite et éliminée par
administrations IV du produit.
ABNX-100 a été administré en IV tous les 4 jours dans un modèle préclinique non endotoxique (sans
LPS) d'uvéite. L’inflammation intraoculaire qui en découle a été suivie dans le segment postérieur et
le segment antérieur par examen à la lampe à fente entre J15 et J22 (score échelles validées et
reconnues). Au pic de l’inflammation (J18), le traitement CER-001 a réduit de façon statistiquement
significative l’inflammation induite.
Efficacité de la Biovectorisation : ABNX-1010 et ABNX 3010
Encouragé par les résultats positifs de l’apothérapie, ABIONYX PHARMA a décidé au travers de la
Biovectorisation de développer plusieurs approches basées sur des administrations intravitréennes :
a. ABNX-1010 : La Dégénérescence Maculaire liée à l’Age (DMLA) ou Age-Related Macular
Degeneration (AMD) : Dégénérescence de la rétine au niveau de la macula liée à l’âge. Elle
s’accompagne d’une baisse de l’acuité visuelle à travers deux formes : une forme sèche avec des
drusens (accumulation de lipides, cholestérol, etc… dans des gouttelettes) pour 90% des patients,
qui peut dériver vers une forme humide avec des néovaisseaux qui sont perméables pour 10% des
patients. Il n’y a pas de traitement pour la forme sèche ; le traitement de la forme humide est basé
sur des IVT d’anti-VEGF.
Dans un modèle préclinique d'induction longue de la forme humide d'AMD (Wet AMD) : un seul
traitement en IVT d'ABNX-1010 a permis de réduire la perméabilité des vaisseaux rétiniens de façon
comparable avec le produit de référence anti-VEGF, Eylea.
b. ABNX 3010 : Utilisation d'un biovecteur HDL en injection intravitréenne associant un "safe
corticoid" dans un modèle d'inflammation aigüe. Dans ce modèle l’ABNX-3010 réduit très fortement
l’inflammation induite par l’IVT de lipopolysaccharides comme observé dans le graphe ci-dessous.
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Compte tenu des résultats d’efficacités de l’ABNX-3010, Abionyx a décidé d’orienter son
développement dans l’Oedème Maculaire Diabétique (OMD) ou Diabetic Macular Edema (DME): La
DME est définie comme une accumulation de liquide dans l’espace extracellulaire de la rétine, au
niveau de la région maculaire. Elle peut apparaître à tous les stades de la rétinopathie diabétique. Le
traitement est basé sur l’utilisation d’IVT d’anti-VEGF (Eylea, Lucentis) et d’implants de corticoïdes
(Ozurdex).
5.1.6. CER-002: un PPAR delta agoniste hautement sélectif
CER 002 a été développé à partir de nouvelles entités chimiques qui sont des agonistes spécifiques
du PPARδ humain, une cible thérapeutique à multiples facettes. Il a été sélectionné pour le
développement clinique parmi une série de petites molécules disponibles dans le cadre d’un accord
de licence avec Nippon Chemiphar Co., Ltd.
CER-002 est un agoniste hautement sélectif du PPARδ.
CER-002 : sélectivités in vitro du PPARδ
Dans les modèles précliniques, le CER-002 a démontré une efficacité à augmenter les HDL et l’apoA-
I et à enrayer la progression de l’athérosclérose.
CER-002 a démontré en phase 1 des propriétés pharmacocinétiques interressantes avec notamment
une demi-vie d’environ 20 à 25 heures et un bon profil de sécurité.
CER-002 a démontré des effets favorables sur le LDL-C, le cholestérol total, l'Apo-B, la phosphotase
alcaline et les Gamma-Glutamyl Transférases (GGT) chez les sujets présentant un syndrome
métabolique.