Le document d’enregistrement universel a été déposé le 14 mars 2025 auprès de l’AMF, en sa qualité d’autorité compétente au titre du règlement (UE) 2017/1129, sans approbation préalable conformément à l’article 9 dudit règlement.

Le document d’enregistrement universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers ou de l’admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une note d’opération et le cas échéant, un résumé et tous les amendements apportés au document d’enregistrement universel. L’ensemble alors formé est approuvé par l’AMF conformément au règlement (UE) 2017/1129.

Incorporation par référence :

En application de l’article 19 du règlement européen 2017/1129, les éléments suivants sont inclus par référence dans le présent document :

•Les comptes consolidés établis en normes IFRS telles qu’adoptées par l’Union Européenne pour l’exercice clos le 31 décembre 2023, ainsi que le rapport des commissaires aux comptes y afférents présentés respectivement aux pages 134 à 168 et 169 à 171 du Document d’enregistrement universel déposé auprès de l’Autorité des Marchés Financiers (AMF), le 30 avril 2024 sous le numéro D.24-0385.

https://abionyx.com/images/resultats/2023/969500785J7VIC5YPC96-2023-12-31AR.xhtml

•Les comptes consolidés établis en normes IFRS telles qu’adoptées par l’Union Européenne pour l’exercice clos le 31 décembre 2022, ainsi que le rapport des commissaires aux comptes y afférents présentés respectivement aux pages 171 à 221 et 222 à 226 du Document d’enregistrement universel déposé le 28 avril 2023 sous le numéro D.23-0382.

https://abionyx.com/images/resultats/2022/abionyxpharma-2022-12-31AR_ixbrlview.html

Monsieur Cyrille Tupin, Directeur Général

Deloitte & Associés, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles et du Centre, 6, place de la Pyramide, 92908 Paris-La Défense Cedex,

représenté par Monsieur Stéphane Lemanissier.

Le cabinet Deloitte & Associés a été nommé par l’Assemblée Générale du 28 juin 2011. Il a été renouvelé par l’Assemblée Générale du 27 juin 2023 pour une durée de six exercices, soit jusqu’à l’issue de l’Assemblée Générale à tenir dans l’année 2029 en vue de statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2028.

KPMG SA, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles dont l’un des Etablissements est inscrit près la Cour d’Appel de Toulouse, 224, rue Carmin – CS 17610, 31676 Labège Cedex,

représenté par Monsieur Pierre Subreville.

Le cabinet KPMG SA a été nommé par l’Assemblée Générale du 29 mai 2020, en remplacement du cabinet HLP Audit SAS, pour une durée de six exercices, soit jusqu’à l’issue de l’Assemblée Générale à tenir dans l’année 2026 en vue de statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2025.

Les investisseurs sont invités à prendre en considération l’ensemble des informations figurant dans le présent Document d’Enregistrement Universel, y compris les facteurs décrits dans le présent chapitre, avant de décider d’acquérir ou de souscrire des actions de la Société.

Le chapitre « 3 – Facteurs de risques » ne présente que les risques significatifs et spécifiques à la Société conformément aux exigences de la réglementation dite « Prospectus 3 » applicable depuis le 21 juillet 2019.

Le Groupe, constitué par Abionyx Pharma (la Société) et ses filiales Cerenis Therapeutics, Apogeye Pharma et Iris Pharma, exerce son activité dans un environnement évolutif comportant de nombreux risques dont certains échappent à son contrôle. Le Groupe a procédé à une revue des risques qu’il estime, à la date du présent document, comme étant susceptibles d’avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, sa situation financière, ses perspectives, ses résultats ou son développement et considère qu’il n’y a pas d’autres risques significatifs hormis ceux présentés. La liste présentée dans cette section n’est donc pas exhaustive et d’autres risques, d’ordre générique, ou actuellement inconnus ou encore jugés peu susceptibles d’avoir un effet défavorable significatif, peuvent exister ou pourraient subvenir.

Le comité d’audit a ainsi revu la cartographie des risques établie par la Direction du Groupe. Ce chapitre, établi en cohérence avec cette cartographie, fait et fera l’objet d’une mise à jour annuelle, a été présenté au comité d’audit.

Le Groupe, depuis la pandémie de la covid, reste vigilant avec toutes les mesures pour protéger la santé de ses salariés, incite à supprimer les déplacements non essentiels et favorise le télétravail et les réunions au format numérique.

Le Groupe n’a pas eu à solliciter d’aide gouvernementale (PGE report de paiement des cotisations), et n’a pas reçu d’aide (appel au fonds de solidarité, gel des loyers...).

Le Groupe pourrait, par ailleurs, être impactée par les événements suivants (liste non exhaustive) :

•Un financement plus difficile, certains investisseurs potentiels pouvant ressentir eux-mêmes les effets de la crise, ou pouvant devenir plus prudents en matière d’investissements en raison de la situation géopolitique actuelle ;

•La production du CER-001 pourrait être retardée en raison de problème d’approvisionnement en matières premières compte tenu des fortes demandes et de tensions sur le marché des biomédicaments depuis le début de la pandémie ;

•Enfin, les discussions en cours ou à venir avec les différents organismes et notamment les agences réglementaires pourraient être soumises à des délais indéterminés en raison des retards dans l’instruction des dossiers du fait des événements actuels.

Par ailleurs, le Groupe estime que les mesures ont été prises pour sécuriser ses perspectives à court et moyen terme et elle reste ainsi confiante pour mener à bien ses activités.

Le conflit armé entre l’Ukraine et la Russie qui a débuté en février 2022, n’a, à ce jour, pas d’impact sur l’activité du Groupe.

Les risques liés aux changements climatiques n’ont pas été appréhendés dans cette cartographie, car leurs impacts n’ont pas été estimés significatifs au stade actuel de développement du Groupe.

Le tableau suivant résume les principaux facteurs de risques identifiés par le Groupe et indique pour chacun d’entre eux, la probabilité de survenance ainsi que l’ampleur de leur impact sur le Groupe à la date du présent document. La probabilité de survenance des risques est évaluée sur trois niveaux (« Peu probable », « Possible » et « Probable »), quant à l’ampleur de leur impact, il est, également, évalué sur trois niveaux (« Faible », « Modéré » et « Élevé »).

Le tableau ci-dessous, présente de façon synthétique les principaux risques identifiés en 4 catégories :

•Risques financiers,

•Risques liés aux produits et au marché,

•Risques liés à l’activité,

•Risques réglementaires et juridiques.

Depuis sa création, la Société n’a pas généré de chiffre d’affaires résultant de ventes significatif permettant de financer ses activités de recherche et développement ; celles-ci ont générées d’importantes pertes. La Société a dû financer sa croissance par voie d’augmentations de capital successives, par l’obtention d’avances remboursables auprès d’OSEO et subventions et par le remboursement de créances de crédit impôt recherche (« CIR »).

Le Groupe présente un chiffre d’affaires de 4 551 K€ au 31 décembre 2024 exclusivement issu des revenus d’Iris Pharma ; cependant cette activité de recherche sous contrat ne permet pas de financer les activités de R&D portées par la Société.

La Société n’ayant jamais eu recours à des emprunts bancaires, elle n’est pas exposée à un risque de liquidité résultant de la mise en œuvre éventuelle de clauses de remboursement anticipé de tels emprunts.

En mai 2023, la Société a mis en place une ligne de financement en fonds propres avec IRIS, pour un montant maximum de 12 M€ sur une période de 24 mois, en souscrivant à un maximum de 4 800 obligations remboursables en actions à émettre de 2 500 € de valeur nominale chacune, en vingt tranches de 600 K€ (soit 570 K€ net), chacune représentée par 240 ORA. Au 31 décembre 2023, la Société a appelé deux tranches, qui ont été intégralement remboursées en actions, le recours à ce type de financement a été suspendu au 31 décembre 2023.

Par ailleurs, la politique du Groupe est de faire des placements prudents en actifs immédiatement disponibles.

D’importants efforts de recherche et de développement, de dépenses liées à des études précliniques et cliniques ainsi que le lancement d’une nouvelle campagne de production du candidat médicament ont été engagés depuis le démarrage de l’activité de la Société. Les flux de trésorerie liés à l’activité s’élèvent respectivement à -3 634 K€ et -3 698 K€ pour les exercices clos au 31 décembre 2024 et 2023.

Disposant d’une trésorerie nette de 3 235 K€ au 31 décembre 2024, le Groupe continuera dans le futur d’avoir des besoins de financement importants pour le développement de sa technologie, la gestion et la protection de sa propriété industrielle, la poursuite de son programme de développement clinique ainsi qu’à l’avenir pour la production et la commercialisation de ses produits dont le niveau et l’échelonnement dans le temps dépendent d’éléments qui échappent largement au contrôle de la Société tels que :

•des coûts plus élevés que prévus pour la fabrication de sa Bio-HDL ;

•des progrès plus lents que ceux anticipés pour ses programmes de recherche et de développement et d’études cliniques ;

•des coûts de préparation, de dépôt, de défense et de maintenance de ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle ;

•des délais plus longs que ceux anticipés pour l’obtention des autorisations réglementaires de mise sur le marché de ses produits ainsi que de leur accès au remboursement, y compris le temps de préparation des dossiers de demandes auprès des autorités compétentes ;

•des opportunités nouvelles de développement de nouveaux produits ou d’acquisition de technologies, de produits ou de sociétés.

Le Groupe pourrait ne pas réussir à se procurer des capitaux supplémentaires quand elle en aura besoin, ou ces capitaux pourraient ne pas être disponibles à des conditions financières acceptables pour la Société. Si les fonds nécessaires n’étaient pas disponibles, la Société pourrait devoir :

•retarder, réduire ou supprimer le nombre ou l’étendue de son programme d’essais précliniques et cliniques ;

•accorder des licences sur ses technologies à des partenaires ou des tiers ; et/ou conclure de nouveaux accords de collaboration à des conditions moins favorables pour elle que celles qu’elle aurait pu obtenir dans un contexte différent ;

•faire face à un risque de continuité d’exploitation par manque de capitaux.

Dans le cas où le Groupe lèverait des capitaux par émission d’actions nouvelles, la participation de ses actionnaires pourrait être diluée. Le financement par endettement, dans la mesure où il serait disponible, pourrait par ailleurs comprendre des engagements contraignants pour le Groupe et ses actionnaires.

La recherche de financements supplémentaires pourrait détourner la direction de ses activités courantes, ce qui pourrait limiter sa capacité à développer ses produits.

Le Groupe précise, qu’elle serait en capacité de réduire ses dépenses de façon à réduire ses besoins de trésorerie en appliquant des économies ciblées et identifiées.

Le Groupe a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et elle considère être en mesure de faire face à ses échéances à venir au cours des 12 prochains mois.

Ce facteur de risques, dans le contexte actuel d’instabilité géopolitique et économique actuel, demeure classé comme probable avec un risque élevé.

Différents facteurs et évènements peuvent avoir un impact conséquent sur la volatilité des titres du Groupe, de ses concurrents, de l’économie en général ou plus spécifiquement du secteur des biotechnologies.

On peut, notamment, lister les évènements suivants :

•du résultat d’études précliniques et cliniques du Groupe ou de ses concurrents et plus généralement les résultats publiés concernant l’utilisation des HDL ;

•de la preuve de la sécurité et de l’efficacité des produits du Groupe et /ou de ses concurrents ;

•des décisions réglementaires de l’Industrie pharmaceutique et des Autorités sanitaires des principaux pays,

•des variations des perspectives du Groupe ou de ceux de ses concurrents ;

•de l’annonce par la société ou de ses concurrents, d’innovations technologiques ou de la commercialisation de nouveaux produits ;

•des développements du Groupe ou de ses concurrents avec des sociétés partenaires ;

•des développements concernant les brevets ou droits de propriété intellectuelle de la Société ou ceux de ses concurrents, y compris sur le plan contentieux ;

•des annonces portant sur des modifications de l’actionnariat du Groupe ;

•des annonces portant sur des modifications de l’équipe dirigeante du Groupe.

Les marchés boursiers ont connu ces dernières années d’importantes fluctuations, parfois sans événement particulier ou sans rapport avec les résultats des sociétés dont les actions sont négociées.

Ce facteur de risques, dans le contexte actuel demeure classé comme probable avec un risque élevé.

Outre les risques de dilution qui résulteraient de la recherche de financements supplémentaires, notamment au travers d’augmentation de capital, nouveau recours au financement par appel de nouvelle tranche d’ORA, la Société a émis ou attribué des options de souscription d’actions (« Stock-Options »), des bons de souscription d’actions (« BSA »), des bons de souscription de parts de créateur d’entreprise (« BSPCE »), des bons de parts de créateurs d’entreprise (« BCE ») et des actions gratuites (à émettre) dont certaines conditionnées à l’atteinte de critère de performance.

Au 31 décembre 2024, l’exercice intégral et/ou l’acquisition définitive de l’ensemble des instruments donnant accès au capital attribués et en circulation à ce jour permettrait l’émission et la souscription de 5 828 990 actions ordinaires nouvelles (se référer au paragraphe 19.1.4.), générant alors une dilution égale à 14,30% du capital social sur une base pleinement diluée.

Au 31 décembre 2024, un actionnaire détenant 1% du capital social de la Société détiendrait 0,86% du capital social en cas d’exercice de tous les instruments dilutifs attribués et non encore exercés.

Dans le cadre de sa politique de motivation et conservation de ses dirigeants et salariés et afin d’attirer des compétences complémentaires, le Groupe pourrait procéder à l’avenir à l’émission ou l’attribution d’actions ou de nouveaux instruments financiers donnant accès au capital de la Société pouvant entraîner une dilution supplémentaire, potentiellement significative, pour les actionnaires actuels et futurs de la Société. La dilution pourrait entraîner une baisse du prix des actions de la Société.

Ce facteur de risques a été revu à la hausse depuis le précédent Document d’Enregistrement Universel.

Le Groupe bénéficie du CIR qui prévoit un mécanisme d’incitation fiscale au développement de l’effort de recherche scientifique et technique des entreprises françaises. Les dépenses de recherche éligibles au CIR incluent, notamment et sous certaines conditions, les salaires et rémunérations des chercheurs et techniciens de recherche, les amortissements des immobilisations affectées à la réalisation d’opérations de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de recherche agréés (publics ou privés) et les frais de prise et de maintenance des brevets.

Les montants reçus par la Société au titre du CIR sont les suivants :

•le Groupe a reçu le remboursement du CIR au titre de l’exercice 2023 pour :

•ABIONYX : un montant de 769 878 euros en date du 27 juin 2024 ;

•IRIS Pharma : un montant de 618 002 euros en date du 12 décembre 2024 ;

•le Groupe a reçu le remboursement du CIR au titre de l’exercice 2022 pour :

•ABIONYX : un montant de 719 401 euros en date du 18 août 2023 ;

•IRIS Pharma : un montant de 736 062 euros en date du 17 octobre 2023 ;

Le Groupe devrait recevoir en 2025 le remboursement des CIR 2024 : 603 738 euros pour Abionyx Pharma et 478 402 euros pour Iris Pharma.

Les sociétés doivent justifier sur demande de l’Administration fiscale du montant de la créance de CIR et de l’éligibilité des activités prises en compte pour bénéficier du dispositif.

Il ne peut être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de recherche et développement retenus par les sociétés du Groupe pour la détermination des montants des CIR dont la Société peut bénéficier. De même, il ne peut être exclu qu’un changement de la réglementation applicable réduise le bénéfice futur du CIR ou ne permette plus aux sociétés du Groupe d’en bénéficier.

Les sociétés du Groupe bénéficient du remboursement anticipé du CIR (immédiat et non 3 ans après la demande). Si les sociétés du Groupe ne recevaient plus à l’avenir les montants au titre du CIR ou que son statut ou que ses calculs étaient remis en cause, cela pourrait avoir un effet défavorable significatif sur sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

Le Groupe mène des programmes précliniques et cliniques(1) ayant comme objectif principal le développement et la commercialisation de solutions thérapeutiques utilisant un Bio-HDL. Le développement d’un candidat médicament est un processus long et onéreux se déroulant en plusieurs phases distinctes, chacune étant coûteuse et pouvant conduire à un échec ou un retard dans l’obtention de l’autorisation et de la commercialisation du produit.

Toutes ces études sont soumises à l’autorisation préalable des autorités réglementaires dans le pays dans lequel il est prévu de les mener ainsi que divers autres comités, dont des comités d’éthique, comités de management de l’étude ou comités de sécurité.

Un refus d’autorisation ou un avis négatif d’un comité pourrait suspendre ou mettre un terme au programme de développement clinique. Une fois l’autorisation obtenue, les autorités de santé ou le Groupe pourraient décider de la suspension ou de l’arrêt prématuré du développement du candidat médicament.

En outre, les autorités réglementaires des différents pays dans lesquels le Groupe a l’intention de commercialiser ses produits pourraient avoir une interprétation des résultats différente de celle du Groupe et pourraient, en tout état de cause, demander de façon discrétionnaire des tests supplémentaires (concernant notamment les protocoles d’étude, les caractéristiques et le nombre de patients, les durées de traitement, les méthodes analytiques et le suivi post traitement) ou imposer, lors de ces essais, des exigences additionnelles et imprévues. L’issue de ces études est donc hautement incertaine à tous points de vue et le Groupe ne peut par conséquent garantir que les essais cliniques aboutiront à des résultats commercialisables ou que ces essais cliniques seront réalisés dans des délais permettant une commercialisation rentable.

En particulier, dans le cas de maladies rares, les autorités peuvent raccourcir, à leur convenance, le temps de développement d’un candidat médicament afin d’adresser un important besoin médical insatisfait.

Les différentes études menées par le Groupe sur ses programmes, et en conséquence les stades d’avancement de chacun, ont été guidées depuis la création du Groupe par ses choix stratégiques en termes de produits et d’allocation de ressources.

Le Groupe ne peut pas garantir que les résultats des essais cliniques démontreront la tolérance, la sécurité (y compris l’absence ou le caractère limité d’effets secondaires indésirables ou d’interaction avec d’autres médicaments ou solutions thérapeutiques) et l’efficacité d’un ou plusieurs de ses produits thérapeutiques chez l’animal et chez l’homme. Tout échec ou résultats équivoques lors de l’une des différentes phases cliniques pour une indication donnée pourrait retarder le développement et la commercialisation du produit thérapeutique concerné, voire entraîner l’arrêt de son développement.

L’entrée en phase III ou la commercialisation de certains candidats médicaments exposera des échantillons de population plus larges au candidat médicament en question qui pourraient ainsi révéler des problèmes de sécurité, des effets secondaires indésirables, pouvant dans des cas extrêmes entraîner le décès de patient(s), ou une absence d’efficacité ou des interactions qui n’auraient jusqu’alors pas été prévus ni détectés. Par ailleurs, les études de phase III peuvent également déclencher ou aggraver des pathologies préexistantes ou non, inconnues actuellement, ce qui pourrait retarder, voire interrompre le développement des produits concernés. En outre, la réalisation de certaines études cliniques pourrait nécessiter la conclusion de partenariats par la Société, notamment pour les besoins d’une large étude de phase III.

Si l’un des risques mentionnés ci-dessus se matérialise, ou en cas d’échec ou de retard dans la réalisation des essais cliniques d’un candidat médicament, la commercialisation du médicament pourrait être retardée ou ne pas aboutir, ce qui aurait un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa crédibilité ou sa réputation, sa capacité à procéder à de nouvelles levées de fonds, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

À compter du 3 décembre 2021, avec l’intégration d’Iris Pharma, société de recherche sous contrat spécialisée dans la recherche préclinique et clinique dans le domaine de l’ophtalmologie, le Groupe réalise pour ses clients des études « à façon » susceptibles d’être contestées par les Sponsors.

Forte de plus de 30 années d’expertise dans le domaine de l’ophtalmologie, la société Iris Pharma s’appuie sur un effectif stable et constitué de personnel très qualifié et expérimenté pour réaliser ces prestations d’études. Dans ce cadre, la société n’a qu’une obligation de moyens et ainsi ne serait être tenue responsable de l’efficacité des produits mis à disposition pour les tests par les sponsors de ces études.

Afin d’écarter le risque de rejet, par les autorités de Santé nationales ou internationales, des résultats des essais non cliniques qui lui sont confiés à des fins réglementaires, la société mène ces prestations en stricte conformité avec les principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL). Les BPL constituent un système international de garantie de la qualité, portant sur le mode d’organisation des laboratoires qui réalisent des essais de sécurité non cliniques sur des produits chimiques, afin de déterminer les dangers potentiels de ces produits. La finalité des BPL est d’assurer la qualité, la reproductibilité et l’intégrité des données générées à des fins réglementaires. Pour cela, la société est régulièrement auditée par l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé), qui se prononce sur la conformité aux principes de BPL des essais qui y sont menés.

De même, toujours en vue d’écarter le risque de rejet de leurs résultats par les autorités de santé, le Groupe mène ses prestations de recherche sur l’être humain en stricte conformité avec les Bonnes Pratiques Cliniques, ensemble d’exigences de qualité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan international, qui doivent être respectées pour la conduite des essais cliniques portant sur des médicaments et produits de santé à usage humain.

Le maintien des règles relatives à l’environnement, la santé et la sécurité peuvent engendrer des dépenses significatives, toutes évolutions futures des prérequis en la matière pourraient contraindre la société à engager des coûts supplémentaires pour s’y conformer. Le non-respect des normes en vigueur constaté pourrait induire des amendes et/ou pour tout manquement plus grave des suspensions temporaires, voire définitives de ses activités.

Par ailleurs le Groupe a mis en place toutes les mesures de sécurité requises par les lois, règles et normes en vigueur afin de permettre à ses salariés, sous-traitants éventuels d’exercer leurs activités dans les meilleures conditions. Cependant, le risque de contamination accidentelle, de maladie professionnelle liée à la manipulation de produits toxiques ou dangereux ne peut être totalement exclus.

À ce jour, aucun candidat médicament développé par le Groupe n’a fait l’objet d’une demande d’AMM. Si la Société réussit à l’avenir des études cliniques de Phase III lui permettant d’obtenir une AMM l’autorisant à commercialiser ses produits, elle pourrait néanmoins ne pas réussir à obtenir l’adhésion de la communauté médicale, des prescripteurs de soins et des tiers payeurs.

Le développement du Groupe et sa capacité à générer des revenus dépendront du degré d’acceptation des produits du Groupe par le marché qui repose sur plusieurs facteurs, tels que, notamment :

•son efficacité et la perception de son bénéfice thérapeutique par les prescripteurs et les patients ;

•l’absence de survenance éventuelle d’effets secondaires et d’interactions médicamenteuses indésirables ;

•la facilité d’utilisation du produit, liée notamment à son mode d’administration ;

•le coût du traitement ;

•les politiques de remboursement des gouvernements et autres tiers payeurs ;

•la mise en œuvre efficace d’une stratégie de publication scientifique ;

•le soutien des leaders d’opinion dans les différents domaines où les produits sont développés ;

•le développement d’un ou plusieurs produits concurrents pour la même indication.

Les performances commerciales du Groupe dépendront, en partie, de sa capacité à fixer le prix de vente de ses produits, qu’il soit payé par des particuliers ou par des tiers payeurs, tels que les compagnies d’assurance, les organismes publics compétents et les organismes sociaux. Dans le contexte actuel de maîtrise des dépenses de santé et des déficits budgétaires des pays constituant une partie des marchés clefs pour le Groupe, les pressions sur le contrôle et la réduction des prix de vente des médicaments et sur les niveaux de remboursement s’intensifient et devraient continuer à s’intensifier dans le futur.

Le prix de vente et le niveau de remboursement des produits du Groupe feront l’objet de négociations, pays par pays, au regard notamment de la sécurité et de l’efficacité perçues et réelles de chaque produit. Le Groupe (ou ses partenaires) devront négocier de façon satisfaisante les prix de vente et les niveaux de remboursement.

Si un ou plusieurs produits du Groupe n’entraînaient pas l’adhésion par le marché, pour une ou plusieurs des raisons évoquées ci-dessus ou pour toute autre raison, dans un ou plusieurs pays, cela pourrait affecter négativement leur rentabilité ou leur potentiel commercial.

De plus, la commercialisation des produits du Groupe pourrait nécessiter de conclure des partenariats.

Le Groupe exerce son activité dans un domaine très réglementé par les autorités sanitaires, en particulier la Food and Drug Administration aux États-Unis (« FDA ») ou l’Agence Européenne du Médicament (« AEM ») en Europe. Tous les médicaments développés par le Groupe nécessitent des autorisations de mise sur le marché (« AMM ») pour chaque pays dans lequel le médicament sera commercialisé. Le Groupe ne peut garantir que toute demande d’AMM sera accordée par les autorités sanitaires pour un pays donné. Le défaut d’obtention d’une AMM dans un pays donné aura pour conséquence d’empêcher le Groupe de commercialiser ses produits dans ledit pays. A ce jour, le Groupe n’a déposé aucune demande d’AMM.

L’obtention d’une AMM dépend de plusieurs facteurs, dont certains ne sont pas du ressort du Groupe. Ces facteurs incluent, entre autres, la capacité du Groupe à poursuivre le développement de ses candidats médicaments en phases cliniques préliminaires ou d’amener les produits actuellement en phase préclinique à un stade clinique ou d’une phase clinique à la suivante, de la capacité du Groupe ou de ses CRO (Clinical Research Organisations) à mener à bien les essais cliniques requis, dans les délais impartis et avec les moyens humains, techniques et financiers prévus, et du respect des Bonnes Pratiques Cliniques, ses CRO et ses autres partenaires, de démontrer l’efficacité du candidat médicament, et de réaliser des études de toxicité et morbidité, et mortalité.

Un retard ou un échec dans l’obtention d’une AMM sur tout ou partie des marchés du Groupe pour un produit donné pourrait aboutir à une perte des coûts de développement, de la valeur de marché du produit et de la propriété intellectuelle qui y est attachée et à une incapacité à commercialiser le produit à grande échelle.

Si, après obtention de l’AMM, il était avéré que les produits thérapeutiques du Groupe entraînent des effets secondaires ou des interactions indésirables ou non décelés pendant la période d’essais cliniques y compris, par exemple, comme conséquence d’interactions avec d’autres médicaments une fois commercialisés, les AMM pourraient être modifiées, voire retirées et il pourrait être alors impossible au Groupe de poursuivre la commercialisation de son produit pour tout ou partie des indications visées.

Par ailleurs et même si cela n’est pas une AMM, suite aux demandes de médecins aux autorités de santé locales, la Société a mis à disposition son candidat médicament CER-001 sous un statut d’Autorisation Temporaire d’Utilisation Nominative à quelques patients en Europe. Un retard, un non-renouvellement ou encore une défaillance dans la fourniture du candidat médicament sur tout ou partie des ATUn de la Société pour un produit donné pourrait aboutir à une perte des coûts de développement, de la valeur de marché du produit et de la propriété intellectuelle dans le ou les indications concernées. En outre, les autorités réglementaires des différents pays dans lesquels la Société a obtenu une ATUn pourraient avoir une interprétation des résultats différente de celle de la Société et pourraient, en tout état de cause, demander de façon discrétionnaire des tests supplémentaires ce qui conduirait à allonger le temps de développement du candidat médicament et conduire à des coûts de développement importants et un calendrier de développement et de commercialisation que la Société pourrait ne pas être en mesure de mettre en œuvre et avoir ainsi un effet défavorable significatif sur la Société.

Suite à la publication début mars 2021 des résultats de l’ATUn réalisée en France par le Professeur Faguer et le CHU de Toulouse, la Société étudie, avec des experts en Affaires réglementaires, quelle est la meilleure stratégie pour poursuivre le développement dans le traitement de cette maladie ultra-rare.

En juillet 2021, la Société a reçu un avis favorable de l’EMA dans le cadre d’une procédure de Désignation de Médicament Orphelin pour le traitement du déficit en LCAT, dans la dysfonction rénale et/ou la maladie ophtalmique.

En mars 2022, la Société a également reçu un avis favorable de la FDA pour la même indication.

Le Groupe poursuit donc sa réflexion sur la stratégie à adopter pour le développement futur de ses projets.

Le Groupe exerce son activité dans un marché fortement réglementé et ce cadre réglementaire pourrait évoluer dans des marchés clefs pour la Société, notamment aux États-Unis, en Europe, en Inde, en Chine et au Japon. Ces changements pourraient avoir pour conséquence une limitation des indications pour lesquelles le Groupe pourrait commercialiser ses produits ou empêcher toute commercialisation. Le coût de la mise en conformité avec les réglementations existantes est important et croissant. Si cette tendance continue, cela pourrait réduire la valeur économique des produits du Groupe.

Par exemple, certaines autorités de santé et en particulier la FDA ont imposé des exigences de plus en plus lourdes en termes de volume de données requises afin de démontrer l’efficacité et la sécurité d’un candidat médicament. Ces exigences ont réduit le nombre de candidats médicaments répondant aux critères d’octroi d’une New Drug Application ou d’une AMM et ainsi le nombre de produits autorisés. Les produits commercialisés font en outre l’objet d’une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque après l’octroi de leur AMM. La découverte tardive de problèmes non décelés au stade de la recherche peut conduire à des restrictions de commercialisation, à la suspension ou au retrait du produit et à un risque de contentieux accru.

Si le Groupe ne parvenait pas à se conformer à de telles réglementations ou évolutions du cadre réglementaire, elle pourrait se voir imposer des sanctions importantes et notamment des amendes, rappels de produits, restrictions de vente, suspension temporaire ou permanente de ses activités et des poursuites pénales ou civiles. La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

Le Groupe est et sera exposée à des risques de mise en jeu de sa responsabilité lors du développement clinique, de la fabrication et de la commercialisation de ses produits. Sa responsabilité pourrait ainsi par exemple être engagée par des patients participant aux essais cliniques en raison d’effets secondaires inattendus. En outre, le Groupe pourrait voir sa responsabilité engagée en raison d’effets secondaires non détectés causés par l’interaction de l’un de ses produits avec d’autres médicaments à la suite de la mise sur le marché du candidat médicament. Des plaintes pénales ou des poursuites judiciaires pourraient également être déposées ou engagées contre le Groupe par des patients, les agences réglementaires, des sociétés pharmaceutiques et tout autre tiers utilisant ou commercialisant ses produits.

À ce jour, le Groupe n’a jamais fait l’objet de telles actions. Ces actions peuvent inclure des demandes résultant d’actes de ses partenaires, licenciés et sous-traitants, sur lesquels le Groupe n’exerce pas ou peu de contrôle.

Le Groupe ne peut garantir que sa couverture d’assurance actuelle soit suffisante pour répondre aux actions en responsabilité qui pourraient être engagées contre elle, ou pour répondre à une situation exceptionnelle ou inattendue.

Si la responsabilité du Groupe du fait des produits était mise en jeu, sa réputation et la commercialisation de ses produits pourraient en être gravement affectées, ce qui pourrait avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, sa réputation, ses perspectives, sa capacité à procéder à de nouvelles levées de fonds, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

La Société est dépendante de tiers uniques pour son approvisionnement en diverses matières premières, matériaux ou produits chimiques qui entrent dans la fabrication de ses produits et lots cliniques nécessaires à la conduite de ses essais cliniques et précliniques. Toute défaillance ou tout retard de leur part pourrait avoir des conséquences sur la durée, le coût, voire la poursuite, des études cliniques et la qualité des données qui doit répondre à des normes strictes (Bonnes Pratiques de Laboratoire, Bonnes Pratiques Cliniques, Bonnes Pratiques de Fabrication) imposées par les autorités réglementaires de tutelle et donc retarder la commercialisation des produits.

À cet égard, la souche « mère » des cellules utilisées dans le processus de fabrication de CER001, dont la Société a la pleine propriété, est conservée dans plusieurs flacons, gardés dans deux sites différents, gérés par la société CATALENT. La Société pourrait, toutefois, faire appel à d’autres fournisseurs répondant aux normes imposées par les autorités réglementaires.

La Société a conclu un accord de sous-traitance pour la production du CER001 avec la société NOVASEP et un contrat cadre de développement et fabrication avec la société GTP Biologics pour la production d’Apoa-I et la réalisation des étapes de complexation et de fill ans finish du CER-001, tels que décrits respectivement aux paragraphes 20.6 et 20.8. du présent document, lui permettant d’assurer la production des lots nécessaires à la conduite des études cliniques. En outre, la Société pourrait être amenée à conclure de nouveaux accords, avec NOVASEP, GTP Biologics ou d’autres sous-traitants, pour les besoins de production, et en particulier pour répondre aux normes pharmaceutiques.

Toute interruption de l’approvisionnement par ses principaux sous-traitants, pour quelque raison que ce soit, y compris notamment, en raison d’une incapacité à maintenir les autorisations réglementaires nécessaires ou à satisfaire les conditions de fabrication et de test, conduirait probablement à un retard ou un arrêt des essais cliniques et précliniques de la Société, ce qui affecterait en conséquence l’éventuelle fabrication et la commercialisation des produits de la Société.

Dans le cas d’une interruption d’approvisionnement, la Société pourrait ne pas trouver d’autres sous-traitants capables de fournir des produits et services en quantité et qualité suffisantes ou à un coût raisonnable.

Dans la mesure où la Société changerait de fabricant pour ses produits, il lui serait demandé de procéder à la revalidation du procédé et des procédures de fabrication en conformité avec les normes de Bonnes Pratiques de Fabrication en vigueur. Cette revalidation pourrait être coûteuse, consommatrice de temps et pourrait requérir l’attention du personnel le plus qualifié de la Société. Si la revalidation était refusée, la Société pourrait être forcée de chercher un autre fournisseur, ce qui pourrait retarder la production, le développement et la commercialisation de ses produits et accroître les coûts de fabrication de ses produits.

De plus, le recours à la sous-traitance pose des risques supplémentaires auxquels la Société ne serait pas confrontée si elle produisait elle-même ses produits, à savoir :

•la non-conformité de ces tiers avec les normes réglementaires et de contrôle qualité ;

•la violation des accords par ces tiers ;

•la rupture ou le non-renouvellement de ces accords pour des raisons échappant à son contrôle.

Si des produits fabriqués par des fournisseurs tiers s’avéraient non conformes aux normes réglementaires, des sanctions pourraient être imposées à la Société. Ces sanctions pourraient inclure des amendes, des injonctions, des pénalités civiles, le refus des instances réglementaires d’accorder une autorisation de réaliser des études cliniques, d’accorder l’AMM de ses produits, des retards, la suspension ou le retrait des autorisations, des révocations de licence, la saisie ou le rappel de ses produits, des restrictions opérationnelles et des poursuites pénales, toutes ces mesures pouvant avoir un impact négatif et considérable sur l’activité de la Société.

De plus, les contrats conclus avec les sous-traitants contiennent habituellement des clauses limitatives de responsabilité en leur faveur, ce qui signifie que la Société pourrait ne pas obtenir de dédommagement complet des pertes éventuelles qu’elle pourrait subir en cas de violation de ces engagements par les sous-traitants concernés.

La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

Afin de limiter ces risques, la Société accorde la plus grande importance à la relation et au contrôle de ses sous-traitants. À cet égard, la Société a mis en place un comité conjoint de pilotage avec NOVASEP qui se réunit régulièrement en phase de production dans le but d'en contrôler la bonne exécution. La Société a aussi un comité conjoint de pilotage avec GTP Biologics pour répondre aux mêmes exigences. Par ailleurs, la Société s’assure de la qualité des lots avant d’en accepter la livraison.

Les sous-traitants sont, par ailleurs, évalués et soumis à des audits stricts par les agences réglementaires et la Société.

Tous les contrats conclus avec les sous-traitants sont revus par nos avocats, et font l’objet de discussions afin de réduire les clauses limitatives de leurs responsabilités et de prévoir des conditions de remplacement ou de dédommagements favorables à l’entreprise. Pour se prémunir au maximum de ce risque de défaillance, la Société maintient un lien étroit avec ses principaux fournisseurs et n’hésite pas à se déplacer sur site lorsque des étapes importantes sont en cours de réalisation.

Toute défaillance de l’un ou l’autre des fournisseurs ou prestataires de la Société pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

Le Groupe sous-traite à des institutions scientifiques spécialisées (Contract Research Organization (CRO)) la conduite des études cliniques et l’analyse des données issues de ces études, sur la base du protocole clinique (et notamment, sélection et recrutement des patients selon les critères d’inclusion définis) de chaque étude et dépend donc de la bonne exécution et du respect de leurs obligations par ces CRO.

Pour les besoins de ses études, le Groupe sélectionne attentivement la CRO qui sera en charge de l’étude. Comme pour tous ses sous-traitants, le contrat est revu par nos conseillers juridiques et le Groupe met en place régulièrement des rencontres (physiques ou numériques) avec les différents intervenants pour s’assurer du bon déroulement et de la qualité d’exécution des études cliniques.

Toute défaillance ou retard pris par ces CRO dans l’exécution de leurs obligations (et notamment l’analyse des données) pourrait avoir un impact sur les résultats des études cliniques, et en conséquence sur l’activité, les perspectives, la capacité à réaliser les objectifs, la situation financière, la trésorerie ou le résultat d’exploitation du Groupe.

Compte tenu de son stade de développement et du caractère innovant de ses produits, le Groupe pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d’attirer de nouvelles personnes qualifiées.

Le succès du Groupe dépend largement de l’implication et de l’expertise de ses dirigeants et de son personnel scientifique qualifié.

Bien que le Groupe ait mis en place depuis sa création des programmes de gestion et de transfert des connaissances, constituant ainsi une base de savoir-faire indépendante des individus, le départ simultané de plusieurs employés importants dans l’encadrement pourrait altérer la capacité du Groupe à conduire ses activités de recherche et développement et à atteindre ses objectifs.

Le Groupe a mis en place dans ses contrats de travail avec le personnel cadre des dispositifs spécifiques à son activité et conformes à la législation en droit du travail tels que des clauses de transfert de la propriété intellectuelle et de confidentialité.

La Société a également mis en place des systèmes de motivation et de fidélisation du personnel et des personnes clés sous la forme de rémunération variable et/ou d’attribution de titres donnant accès au capital de la Société (Stock-Options, bons de souscription d’actions, bons de souscription de parts de créateur d’entreprise et Actions Gratuites) en fonction de critères de performance.

Le Groupe n’ayant, à ce jour, aucun produit sur le marché, par voie de conséquence aucun chiffre d’affaires et qu’elle est en concurrence avec d’autres sociétés de Biotechnologie, elle se heurte à une concurrence importante pour attirer, recruter et conserver les personnes qualifiées dans les domaines scientifiques, techniques ou de gestion.

Compte tenu de la taille du Groupe, certaines compétences reposent sur un nombre très limité de salariés, parfois un seul. Afin de limiter ce risque, le Groupe privilégie le recours à des consultants, experts dans leurs domaines avec qui elle entretient des relations historiques.

L’incapacité du Groupe à attirer et retenir l’ensemble de ces personnes clés pourrait l’empêcher d’atteindre ses objectifs et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats, son développement et ses perspectives.

Dans le cadre de sa stratégie de développement, le Groupe entend recruter du personnel de direction, du personnel scientifique et d’autres personnels afin de développer ses capacités opérationnelles pour les besoins de ses développements futurs.

Ces recrutements conduiront à augmenter la masse salariale du Groupe. Afin de gérer cette croissance et d’assurer la réussite de l’intégration de ses nouveaux personnels au sein du Groupe, celle-ci devra développer des systèmes de gestion pour un nombre de salariés croissant (y compris ses systèmes informatiques opérationnels, financiers et de gestion existants), former et retenir ces employés et anticiper de manière adéquate les dépenses correspondantes ainsi que les besoins de financement associés. L’incapacité du Groupe à gérer la croissance, ou des difficultés inattendues rencontrées pendant son expansion, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou ses résultats.

La vulnérabilité informatique du Groupe croît avec sa croissance (effectif salarié, données cliniques, financières, propriété intellectuelle …), cette dimension est appréhendée très en amont et des actions sont mise en œuvre pour se prémunir d’attaques informatiques.

Le Groupe fait appel et fera appel à des cocontractants et à des sous-traitants pour tous les aspects de son activité. Cela l’expose à toute demande potentielle concernant les activités et le respect de leurs obligations par les cocontractants et les sous-traitants sur lesquels le Groupe a peu ou pas de contrôle. Par exemple, les cocontractants et les sous-traitants utilisent certains matériels réglementés dans le cadre de leur contrat avec le Groupe. S’ils ne manipulent pas ces matériels de manière appropriée ou sûre, sa responsabilité pourrait être engagée. De même, le Groupe pourrait être tenue pour responsable de tout ou partie des dommages, blessures ou décès résultant d’un accident impliquant un cocontractant ou un sous-traitant.

La responsabilité encourue pourrait excéder le plafond de couverture fixé par les assurances souscrites, voire ne pas être couverte par celles-ci. Toute mise en jeu de la responsabilité du Groupe, qu’elle soit couverte ou non par les assurances souscrites, pourrait ainsi avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

Le Groupe est donc vigilant dans la sélection de ses fournisseurs et cherche également à connaitre les sous-traitants de ses principaux fournisseurs. Avant d’entamer toute discussion, un accord de confidentialité est signé, le contrat cadre et les accords spécifiques font aussi l’objet d’une revue par nos conseillers juridiques.

Le succès commercial et la viabilité du Groupe reposeront, à tout le moins en partie, sur sa capacité à développer des produits et des technologies protégés par des brevets valables, détenus par la Société ou faisant l’objet d’une licence à son bénéfice, dans ses principaux marchés, et particulièrement en Europe, aux États-Unis et au Japon et qui n’entrent pas en conflit avec des brevets détenus par des tiers. La stratégie actuelle du Groupe et ses perspectives reposent notamment sur son portefeuille de brevets déposés par la Société.

Par ailleurs, la Société entend poursuivre sa politique de protection de sa propriété intellectuelle en effectuant de nouveaux dépôts de demandes de brevets aux moments qu’elle jugera opportuns. En particulier, la Société entend continuer sa politique de protection en déposant et défendant le cas échéant de nouvelles demandes de brevets, des demandes d’extension de brevets existants et, le cas échéant, des demandes de certificats complémentaires de protection (« CCP ») afin d’obtenir une extension de la durée de protection de ses brevets au-delà de leur date d’expiration initiale. Un CCP se base sur le brevet de base couvrant le médicament ou son utilisation et sur l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dudit médicament et peut, dans certaines conditions, rallonger la durée de protection jusqu’à un maximum de 5 ans en Europe. Il existe des possibilités d’extension similaires aux États-Unis et dans d’autres pays.

Toutefois, la Société est notamment exposée aux risques suivants concernant ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle et il ne peut être exclu que :

•la Société ne parvienne pas à élaborer ou développer des inventions brevetables ce qui réduirait significativement la valeur et la part de marché de ses produits ;

•la Société ne parvienne pas à obtenir l’octroi de nouveaux brevets ou autres droits de propriété intellectuelle, en France ou dans d’autres pays, qui protègeraient de façon adéquate ses candidats médicaments, méthodes, produits, production, utilisation, offre de vente, commercialisation ou importation ;

•la Société ne parvienne pas à maintenir la protection de ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle ;

•la Société ne parvienne pas à obtenir la délivrance d’extensions de brevet et notamment de CCP, ce qui pourrait limiter la durée de protection et la valeur de tout brevet accordé à la Société ;

•les brevets de la Société soient contestés ou soient considérés par une autorité compétente ou un tribunal comme non valables ;

•les brevets de la Société ne permettent pas d’empêcher la délivrance, en France ou dans d’autres pays, de brevets à des tiers, portant sur des candidats médicaments, méthodes, produits, production, utilisation, offre de vente, commercialisation ou importation similaires ou concurrents ;

•la Société ne parvienne à faire respecter, en France ou dans d’autres pays, de façon adéquate ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle ;

•la Société soit exposée à des demandes de tiers remettant en question l’octroi ou le périmètre de droits de licence, contestant le caractère sérieux et approprié de la rémunération de ces droits de licence, ou cherchant à obtenir une injonction restreignant l’utilisation par la Société de ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle, que ces revendications soient fondées ou non ;

•l’étendue de la protection conférée par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle de la Société soit insuffisante, en France et dans d’autres pays, pour la protéger contre les appropriations ou contrefaçons par un ou plusieurs tiers ;

•la Société doive faire face à des dépenses significatives en tentant de protéger, défendre ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle et il ne peut être garanti que ces dépenses assurent à la Société d’obtenir gain de cause ou d’enjoindre un ou plusieurs tiers de cesser de concurrencer la Société ou une réparation satisfaisante de son préjudice ;

•l’étendue, la validité et la durée des brevets et autres droits de propriété intellectuelle de la Société soient interprétées de manière différente selon les pays ce qui pourrait diminuer la protection conférée par ces droits ;

•les brevets et autres droits de propriété intellectuelle de la Société puissent être impossibles à protéger ou défendre en France ou dans d’autres pays ;

•les salariés de la Société, ses cocontractants, ses sous-traitants ou autres parties revendiquent des droits de propriété sur les brevets ou autres droits de propriété intellectuelle de la Société ou demandent une rémunération en contrepartie des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle à la création desquels ils prétendraient avoir contribué, et ce, malgré les efforts de la Société de prendre les mesures nécessaires pour éviter un tel risque (paragraphe dédié dans les contrats de travail, signature d’accord de confidentialité comportant des mentions spécifiques pour les brevets et autres droits de propriété, présence de paragraphes spécifiques dans nos contrats).

Étant donné l’importance des droits de propriété intellectuelle pour l’activité et la viabilité de la Société, la réalisation de l’un ou de plusieurs des risques cités ci-dessus pourrait avoir un effet défavorable significatif sur Le Groupe, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

La croissance de l’industrie des biotechnologies et la multiplication corrélative du nombre de brevets délivrés augmentent le risque qu’un ou plusieurs tiers considèrent que les produits ou les technologies de la Société enfreignent leurs droits de propriété intellectuelle et le risque qu’un ou plusieurs tiers intente une action à l’encontre de la Société afin de protéger leurs droits de propriété intellectuelle.

Par ailleurs, conformément à la législation en vigueur aux États-Unis avant mars 2013, les brevets étaient accordés au premier inventeur à le concevoir. À partir de mars 2013, les États-Unis ont adopté un régime « premier à déposer » susceptible d’entraîner des incertitudes devant le United States Patent and Trademark Office (USPTO) ou les tribunaux américains s’agissant de la brevetabilité ou de la validité d’inventions couvertes par des demandes de brevets ou des brevets américains.

La Société ne peut pas garantir, et ce, en France ou dans d’autres pays :

•que ses candidats médicaments, méthodes, produits, production, utilisation, offre de vente, commercialisation ou importation ne contrefont ou ne violent aucun brevet ou d’autres droits de propriété intellectuelle appartenant à un ou plusieurs tiers ;

•qu’un ou plusieurs tiers n’aient pas été les premiers à inventer ou à déposer des demandes de brevet portant sur des inventions également couvertes par les demandes de brevets ou brevets de la Société ;

•qu’un tiers détenteur de brevets ou autres droits de propriété intellectuelle couvrant les candidats médicaments, méthodes, produits, production, utilisation, offre de vente, commercialisation ou importation de la Société, accorderont une licence à la Société ;

•qu’un ou plusieurs tiers n’intenteront pas d’action contre la Société quand bien même ces actions seraient malveillantes ou sans fondement ;

•qu’il n’existe pas de droits de marques ou d’autres droits similaires antérieurs d’un tiers qui pourraient permettre d’engager une action en contrefaçon à son encontre ou de restreindre ou empêcher l’utilisation par la Société de ses marques, ses noms de domaine ou autres droits similaires.

Toute réclamation faite à l’encontre la Société relative à ses brevets ou autres droits de propriété intellectuelle ou à ceux d’un ou plusieurs tiers, quelle qu’en soit l’issue, pourrait engendrer des coûts substantiels, la consommation des ressources de la Société et nécessiter une mobilisation importante de l’équipe dirigeante ainsi que compromettre la réputation de la Société et sa situation financière.

Certains concurrents, disposant de ressources plus importantes que celles de la Société, pourraient être capables de mieux supporter les coûts d’une telle procédure et d’intenter de telles actions dans le but d’obtenir des avantages conséquents sur le marché.

Si la Société n’était pas en mesure de se défendre de façon adéquate contre une action visant à faire reconnaître qu’elle contrefait ou viole des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle détenus par un ou plusieurs tiers, la Société pourrait être contrainte de :

•cesser de développer, élaborer, utiliser, offrir à la vente, commercialiser ou importer ses candidats médicaments, produits ou méthodes en France ou dans d’autres pays ;

•développer ou obtenir des technologies alternatives, revoir sa conception ou, dans le cas de litiges concernant des marques déposées, renommer ses produits ;

•solliciter une licence de la part du détenteur des droits de propriété intellectuelle, licence qui pourrait ne pas être possible à obtenir ou seulement à des conditions économiquement défavorables ou inacceptables pour la Société.

La survenance de l’un ou plusieurs de ces évènements pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

En plus de ses droits de propriété intellectuelle brevetés ou brevetables, le Groupe détient certaines informations telles que des secrets commerciaux, notamment des technologies, procédés, expertises ou encore données non brevetables et/ou non brevetés. Dans le cadre de contrats de collaboration ou d’accords de confidentialité conclus entre le Groupe et des chercheurs d’institutions universitaires ainsi qu’avec d’autres entités publiques ou privées, des sous-traitants, ou tout tiers cocontractant, certaines de ces informations confidentielles, notamment des données concernant ses méthodes, ses produits et candidats médicaments peuvent leur être confiées afin, par exemple, de mener certaines études précliniques ou cliniques.

Le Groupe ne peut garantir que ses cocontractants protégeront ses droits de propriété intellectuelle et les secrets commerciaux ou respecteront leurs engagements pris au terme des accords de confidentialité. De plus, il ne peut être garanti que le Groupe parvienne à faire appliquer les accords de confidentialité ou tout autres accords similaires ou, dans le cas où elle y parviendrait, à obtenir une injonction ou une réparation satisfaisante de son préjudice en cas de violation desdits accords ; le Groupe ne peut également pas garantir avoir mis en œuvre des solutions et protections appropriées contre la divulgation de ses secrets commerciaux.

Si le Groupe ou ses cocontractants ne parvenaient pas à maintenir la confidentialité de ses informations à l’égard des tiers ou à obtenir une réparation satisfaisante de son préjudice en cas de violation des accords précités, cela pourrait avoir un effet défavorable significatif sur le Groupe, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

Les lois et réglementations, et droits en découlant, applicables aux brevets et autres droits de propriété intellectuelle sont soumis à des modifications, variations, réduction ou autres évolutions en France ou dans d’autres pays, sans préavis ni indemnité versée à la Société. Si des droits de propriété intellectuelle variaient, étaient réduits, modifiés, notamment en ce qui concerne la durée des brevets, la Société pourrait subir une diminution de la valeur de ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle ce qui, en conséquence, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

Un candidat bio médicament mimétique recombinant imitant les particules HDL naturelles ;

•L’ensemble des essais cliniques qui ont porté sur près de 600 patients a démontré un profil de sécurité satisfaisant qu’elles que soient la dose et la fréquence d’administration qui ont permis la poursuite du développement clinique et l’obtention d’autorisations d’accès compassionnelles nominatives.

•Un procédé de biofabrication viable et conforme aux normes des Bonnes Pratiques de Fabrication en vigueur dans l’industrie pharmaceutique qui a surmonté les difficultés de fabrication d’une apoA-I humaine ultra-pure et de particules HDL homogènes et fonctionnelles.

Les études précliniques et cliniques ont démontré que le CER-001 possède toutes les propriétés biologiques des HDL naturelles. Il s'est révélé être un accepteur efficace du cholestérol in vitro. Le CER-001 augmente l'élimination du cholestérol dans les fèces(2).

D'autre part, le CER-001 diminue l'inflammation in vitro et in vivo de manière identique, voire supérieure aux HDL(3)(4).

D’autre part, les HDL sont aussi les transporteurs naturels et universels de molécules au sein de l’organisme et, compte tenu de la propriété intellectuelle interne et acquise, elles permettent de développer la plateforme de délivrance ciblée de principes actifs basée sur CER-001 et axé potentiellement sur l’ophtalmologie.

Une stratégie de création de valeur à court et moyen terme.

La stratégie d’ABIONYX Pharma se concentre sur CER-001 dans la franchise rénale et l’ophtalmologie :

•le développement de CER-001 pour le traitement des patients atteints de maladies rénales ultra-rares (LCAT ou maladie de Norum) ;

•suite au succès d’une première étude de phase 2a (RACERS), le lancement d’une étude de phase 2b/3 à plus grande échelle avec CER-001 chez des patients atteints de sepsis ;

•l’utilisation de CER-001 comme transporteur dans le cadre de la plateforme de délivrance ciblée de principes actifs ;

•l’étude exploratoire de nouvelles indications avec CER-001 notamment dans le domaine de l’ophtalmologie ;

•l'étude de nouvelles options thérapeutiques pour l'utilisation de CER-002 et d'éventuels partenariats.

La stratégie d’ABIONYX Pharma dans l’ophtalmologie s’est renforcée avec l’acquisition au mois de décembre 2021, d’IRIS PHARMA, une société de services dans le développement de médicaments ophtalmologiques.

Grâce au savoir-faire acquis avec IRIS Pharma, et de nouveaux résultats précliniques positifs en ophtalmologie, ABIONYX PHARMA a mis au point une stratégie avec un portefeuille de bioproduits HDL first-in-class au sein de la première classe de biomédicaments en ophtalmologie. Cette dernière est axée sur deux plateformes innovantes.

Les activités de services d’IRIS Pharma restent concentrées depuis son acquisition au mois de décembre 2021 au sein d’une filiale d’ABIONYX Pharma, en raison de la nécessaire indépendance des activités de services en ophtalmologie garantie par une charte de confidentialité assurant la parfaite séparation des activités de services du développement de la bio-HDL dans l’ophtalmologie. La filiale reste dirigée par Yann QUENTRIC.

La cellule est l'élément de base structurelle et fonctionnelle fondamental de tous les êtres vivants. Elle est délimitée par une membrane cellulaire entourant un cytoplasme, lequel est formé d'une solution aqueuse (cytosol) dans laquelle se trouvent de nombreuses biomolécules telles que des protéines et des acides nucléiques, organisées ou non. Les lipides et en particulier le cholestérol interviennent entre autres dans la composition des membranes cellulaires. Le cholestérol est donc un lipide nécessaire pour le bon fonctionnement des cellules. Du fait de leur insolubilité dans le sang, les lipides sont transportés et associés à des protéines particulières, les apolipoprotéines pour former des complexes protéo-lipidiques, les lipoprotéines. Parmi ces lipoprotéines, les plus connues sont les lipoprotéines de basse densité ou particules LDL (« Low Density Lipoproteins »), et les lipoprotéines de forte densité, ou particules HDL (« High Density Lipoproteins »), ces deux classes de lipoprotéines ayant des rôles physiologiques majoritairement opposés.

Le cholestérol est synthétisé par le foie, mais provient aussi de l'apport alimentaire et est distribué par les LDL vers les différents tissus de l'organisme en fonction de leurs besoins. Des paramètres génétiques et/ou comportementaux (sédentarité, alimentation mal équilibrée, etc.) peuvent provoquer une accumulation du cholestérol circulant délétère. Ainsi, l’athérosclérose est une maladie résultant de la formation de plaques d’athérome, provoquées par des dépôts de lipides, en particulier de cholestérol, dans la paroi des artères, ce qui conduit à la manifestation de maladies cardiovasculaires, y compris l’angine de poitrine et l’infarctus du myocarde (« crise cardiaque »). L’athérosclérose affecte l’ensemble du système vasculaire et conduit aussi à de nombreuses autres complications comme l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC), l’insuffisance rénale et l’artériopathie des membres inférieurs.

Les lipoprotéines de haute densité (HDL) représentent une famille de particules caractérisées par leur capacité à transporter, elles aussi, le cholestérol, mais cette fois des tissus vers le foie pour y être éliminé, ce qui leur confère un effet protecteur antiathérogène.

Ainsi, c'est l'équilibre entre l'apport du cholestérol par les LDL aux tissus et la voie d'élimination de l'excédent par les HDL qui vont permettre une homéostasie (un équilibre) de ce cholestérol circulant.

Un taux de LDL cholestérol élevé sera donc pro-athérogène, mais à l'inverse un taux de HDL cholestérol élevé en augmentant l'élimination du cholestérol de l'organisme est antiathérogène ; on parle alors dans le langage courant de "mauvais cholestérol " pour les LDL et de "bon cholestérol" pour les HDL.

Un certain nombre de pathologies génétiques rares ou non se traduisent, entre autres, par des dépôts lipidiques dans certains tissus comme l'œil et/ou le rein associés à des niveaux de HDL circulant faibles(5).

Par exemple, l'altération du métabolisme des lipides caractérise la protéinurie et les maladies rénales chroniques. Un grand nombre d'études cliniques et expérimentales soutiennent que l'altération du métabolisme des lipides peut contribuer à la pathogenèse et à la progression de la maladie rénale.

En fait, une accumulation de lipides rénaux a été observée dans plusieurs conditions d'origine génétique et non génétique, reliant les lipides locaux à la pathogénie des maladies rénales. Les statines, qui ciblent la synthèse du cholestérol, n'ont pas démontré leur utilité pour ralentir la progression de la maladie rénale chronique. Par conséquent, d'autres stratégies thérapeutiques visant à réduire l'accumulation de cholestérol dans les organes périphériques, tels que le rein, restent à étudier.

Parmi ces pathologies rares d'origine génétique, on peut citer le déficit en Lécithine Cholestérol Acyl-Transférase (LCAT). Les porteurs de cette carence en LCAT ont des altérations importantes de leurs lipides et de leur profil lipoprotéique, principalement caractérisé par de faibles concentrations de cholestérol-HDL, Deux syndromes différents présentant des caractéristiques biochimiques et cliniques différentes sont causés par des mutations dans la LCAT, à savoir le déficit familial en LCAT (FLD) et le Fish-Eye disease (FED). Les manifestations cliniques des homozygotes FLD comprennent l'opacité de la cornée, l'anémie hémolytique et l'insuffisance rénale, alors que les patients atteints de FED n'ont généralement que des opacités cornéennes(6).

Les lipides et les composés solubles dans les lipides sont des constituants essentiels des cellules et des tissus qui composent entre autres l'œil, et des défauts dans leur synthèse, leur accumulation, leur transport intracellulaire et extracellulaire et leur renouvellement sont à l'origine d'une variété de maladies oculaires importantes, courantes et souvent gravement débilitantes.

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est une cause majeure de perte de vision chez les personnes âgées des pays industrialisés. Le principal facteur de risque de la DMLA est l'âge avancé. L'une des principales modifications de la rétine humaine liées à l'âge est l'accumulation de lipides neutres détectables par histochimie dans des couches de la rétine tout au long de l'âge adulte.

L'œdème maculaire diabétique (OMD), une grave complication oculaire causée principalement par l'hyperglycémie, est l'une des principales causes de cécité. L'OMD, qui se caractérise par un épaississement kystique de la rétine ou un dépôt de lipides, est susceptible de récidiver après un traitement réussi.

Beaucoup d'études expérimentales mettent l'accent sur d'autres propriétés pléiotropes des HDL, notamment anti-inflammatoires et anti-apoptotiques, ou des fonctions antioxydantes(7). Dans de nombreuses maladies inflammatoires, qu'elles soient chroniques comme la polyarthrite ou le lupus, ou aiguës comme la septicémie ou la COVID-19, on observe une forte diminution des lipides et des lipoprotéines circulants, en particulier des lipoprotéines de haute densité (HDL) et de leur protéine principale, l'apolipoprotéine A-I (apoA-I). Les HDL ont une forte capacité à lier et inactiver les endotoxines comme le LPS sécrété par les bactéries, mais aussi grâce à l'apoA-I, un fort effet anti-inflammatoire par interactions directes avec les monocytes/macrophages. Elles présentent aussi un effet positif sur les dysfonctionnements des cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins. On peut donc envisager que la supplémentation d'apoA-I chez les patients pourrait avoir un fort impact pléiotropique sur la septicémie, mais aussi sur des pathologies à fortes valences inflammatoires comme les infections par le SARS-CoV-2.

En effet, tout récemment ont été publiés des cas de patients atteints d'une infection par le SARS-CoV-2 et admis à l'unité de soins intensifs qui ont reçu un traitement de courte durée (toutes les 12 heures pendant 1 à 2 jours) avec un HDL synthétique composé d'une apoA-I humaine recombinante et de phospholipides, CER-001. Dans tous les cas, CER-001 a permis de diminuer rapidement le niveau de différentes cytokines avec une amélioration proportionnelle de l'état clinique des patients. Ces observations justifient de traiter d'autres patients présentant des inflammations aiguës tels que les patients septiques avec des complexes apoA-I.

En ce qui concerne les patients septiques, ABIONYX Pharma a réalisé avec succès un essai clinique pilote ouvert de Phase 2a chez des patients atteints de septicémie RACERS. L’hypothèse était que CER-001 pourrait avoir des effets anti-inflammatoires et endothéliaux protecteurs, préservant l'intégrité et la fonction des reins et du foie, réduisant le risque d'insuffisance rénale aigüe et améliorant les résultats cliniques.

La mission d’ABIONYX est de produire et développer une lipoprotéine synthétique qui imite au mieux la structure et les fonctions d’une lipoprotéine à haute densité (HDL) naturelle. Ainsi, ABIONYX a développé CER-001, un complexe comprenant la protéine naturelle humaine des HDL, l’apolipoprotéine A-I (apoA-I), et des phospholipides, dont la composition a été optimisée afin d’obtenir une nanoparticule discoïdale chargée négativement ressemblant à une particule HDL naturelle.‑

Toutes les études précliniques ont montré que CER-001, une HDL conçue par bio-ingénierie, possède toutes les propriétés biologiques connues des HDL naturelles : la capacité à réduire la plaque d’athérome‑, d'être un accepteur efficace du cholestérol in vitro et in vivo et d'augmenter l'élimination du cholestérol dans les fèces. D'autre part, CER-001 tout comme les HDL réduit l'inflammation et améliore la fonction endothéliale.

Une étude clinique de phase I (administration unique) qui a permis d’explorer des doses de 0,5 à 45 mg/kg chez l’homme, a montré que l’administration de CER-001 se traduisait par une mobilisation de cholestérol importante dans la fraction HDL. La mobilisation du cholestérol se traduit par une augmentation de 700 % du cholestérol HDL à la dose de 45 mg/kg. La mobilisation de cholestérol dans les HDL est observée dès la dose de 2 mg/kg, démontrant ainsi la puissance de CER‑001. Le comportement de CER‑001 chez l’homme est comparable à celui d’une HDL naturelle, et à celui observé en clinique et dans des modèles précliniques.‑

De plus, cette étude clinique de phase I a démontré qu’il n’y avait aucun événement indésirable notable lié au biomédicament chez l’homme et ce, quelle que soit la dose administrée.

Une base importante de données de sécurité est désormais disponible qui prend en compte l’ensemble des populations de patients déjà traitées dans toutes les études cliniques menées à ce jour par ABIONYX. (8)

•Plus de 600 sujets au total ont reçu au moins une dose de CER-001 ;‑

•plus de 4 000 doses de CER001 ont été administrées au cours des études de phase ‑2 ;

•CER-001 a été bien toléré à toutes les doses, chez tous les sujets, avec un profil d’événements indésirables similaire à celui du placebo ;‑

•aucun problème de sécurité de nature à empêcher la poursuite du développement n’a été identifié à l’examen des données actuellement disponibles.

Les HDL endogènes ont fait l’objet de nombreuses recherches sur leur utilisation comme vecteurs de délivrance de principes actifs tels que des molécules anticancéreuses, des antigènes peptidiques ou non, des acides nucléiques (micro-ARN, ARN interférents, oligonucléotides anti-sens…) ((14)), des marqueurs (fluorescents ou radioactifs) et autres (vitamines, antioxydants) ((15)).

Toutefois, ces résultats prometteurs n’ont pu être concrétisés chez l’homme compte tenu des défis liés à la production de qualité pharmaceutique et à grande échelle de l’apoA-I et des HDL ((16)).

Le savoir-faire, la propriété intellectuelle (interne ou acquise, cf. chapitre 5.5) et l’expérience du développement pharmaceutique d’ABIONYX dans le domaine des HDL biomimétiques (apoA-I humaine recombinante, CER-001) représentent des atouts pour créer une plateforme de délivrance ciblée de principes actifs par des biomimétiques de HDL. Ceci pourrait concerner des domaines d’application aussi variés que la vaccination, les maladies infectieuses, les maladies métaboliques, les maladies ophtalmiques et l’oncologie dont l’immuno-oncologie et la chimiothérapie.

Pour l’ophtalmologie, un complexe d’apoA-I encapsulant un corticoïde a été mis au point par ABIONYX Pharma et testé chez IRIS Pharma. De nombreux principes actifs utilisés en ophtalmologie sont hydrophobes, et la qualité principale du complexe d’apoA-I est de pouvoir, grâce à sa structure et sa taille, solubiliser et transporter ce type de principe actif. Compte tenu de l’usage des corticoïdes en ophtalmologie et des effets secondaires associés (cataracte cortico-induite, glaucome…), la mise au point d’un complexe d’apoA-I transportant un corticoïde est apparu très créatrice de valeur pour accroître les bénéfices du traitement pour les patients en injection intraoculaire. ABNX-3010 a donc été testé en intraoculaire afin de valider une preuve de concept dans un modèle préclinique reconnu et validé de l’inflammation aigüe. À cela s’ajoute le Biovecteur ABNX 1010 qui est en cours de développement.

Comme décrit plus haut, deux syndromes différents présentant des caractéristiques biochimiques et cliniques différentes sont causés par des mutations dans la LCAT, à savoir le déficit familial en LCAT (FLD) et le Fish-Eye Disease (FED). Les porteurs homozygotes et hétérozygotes de cette carence en LCAT ont des altérations importantes de leurs lipides et profil lipoprotéique, principalement caractérisé par de faibles concentrations de cholestérol-HDL (< 0,1 g/l dans les FLD, < 0,27 g/l dans les FED). Les hétérozygotes ont un phénotype biochimique intermédiaire. Les manifestations cliniques des homozygotes FLD comprennent l'opacité de la cornée, l'anémie hémolytique et l'insuffisance rénale, alors que les patients atteints de FED n'ont généralement que des opacités cornéennes(17).

La maladie rénale est la principale cause de morbidité et de mortalité chez les sujets atteints de FLD, avec une protéinurie qui se développe habituellement à l'adolescence, puis évolue vers une insuffisance rénale terminale (End-Stage Renal Disease - ESRD), généralement au cours de la troisième et de la quatrième décennie de la vie. Le niveau de détérioration de la fonction rénale, cependant, est très variable et imprévisible, et peut parfois se manifester très rapidement chez les individus plus jeunes. Le syndrome néphrotique se développe avec l'apparition de l'insuffisance rénale, qui peut survenir rapidement et sans avertissement. Les patients atteints de FLD sont souvent traités par dialyse ou transplantation rénale, mais la maladie peut survenir rapidement dans les reins transplantés en quelques années seulement, nécessitant de nouvelles transplantations.

Les causes de l'insuffisance rénale chez les personnes atteintes de FLD ne sont pas bien comprises, mais elles ont été attribuées à la circulation de lipoprotéines X (LpX) riches en cholestérol libre et de très faibles taux de HDL. Dans les études de culture cellulaire, le LpX s'est révélé cytotoxique et pro-inflammatoire. Dans des études de perfusion in situ, le LpX s'accumulait dans le rein et pouvait donc expliquer le dépôt de lipides dans les cellules mésangiales, l'une des principales observations pathologiques dans le rein des patients atteints de FLD.

À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement efficace contre la FLD.

Un traitement de la FLD pourrait s'intéresser à restaurer la fonction rénale en ciblant les anomalies lipidiques observées dans ce tissu. En effet, comme décrit plus haut, plusieurs maladies cliniques et expérimentales d'origine génétique (dont la FLD) et non génétique suggèrent un rôle important des lipides, des lipoprotéines et des enzymes modificatrices des lipides dans la pathogenèse des maladies rénales 23.

Dans un modèle animal de FLD, il a récemment été démontré que CER-001 réduit le dépôt de LpX, améliore la dyslipidémie et prévient l'inflammation et les dommages rénaux.

Plus récemment encore, dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation nominative (ATUn) il a été démontré chez une patiente FLD, le rôle positif de CER-001 aussi bien dans l'amélioration de la fonction rénale qu'au niveau de dépôts lipidiques cornéens.

Le CER-001 a été testé dans différentes conditions pathologiques, mais jamais dans un déficit en LCAT. Cette étude a été conçue pour déterminer si l'absence de LCAT affecte le destin catabolique de CER-001, et évaluer les effets du CER-001 sur les maladies rénales associées à un déficit en LCAT.

Des souris déficientes en LCAT ont reçu du CER-001 (2,5, 5, 10 mg/kg) par voie intraveineuse pendant 2 semaines. Le profil des lipides/lipoprotéines plasmatiques et les sous-classes de HDL ont été analysés.

Dans une deuxième série d'expériences, les souris ont été injectées avec du LpX pour induire une maladie rénale et traitées avec CER-001. Puis le profil lipidique du plasma, l'accumulation de lipides dans le rein ainsi que la fonction rénale ont été évalués.

Chez les souris FLD, une diminution du cholestérol total et des triglycérides, et une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées lors du traitement avec CER-001.

Chez les souris FLD modèle de maladie rénale, le traitement avec CER-001 à 10 mg/kg pendant un mois a eu des effets bénéfiques non seulement sur le profil lipidique, mais aussi sur la maladie rénale, en limitant l'albuminurie et le dysfonctionnement des podocytes (18).

Le traitement par CER-001 améliore la dyslipidémie typiquement associée au déficit en LCAT, et plus important encore, il limite les dommages rénaux dans ce modèle murin de maladie rénale dû à une déficience en LCAT.

Ces résultats ont fourni un rationnel pour l'utilisation du CER-001 chez les patients atteints de FLD et ont fait l'objet d'une publication dans une revue scientifique de renom, Metabolism (19).

En janvier 2020, une Autorisation Temporaire d’Utilisation nominative (ATUn) a été accordée par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) pour le traitement d'une patiente LCAT déficiente avec le CER-001.

L'objectif était de déterminer si CER-001 peut améliorer la fonction rénale d'un patient atteint de FLD.

Une patiente LCAT déficient présentait un syndrome néphrotique associé à une anémie dégénérative, une maladie rénale chronique et une dyslipidémie caractérisée par des taux plasmatiques très bas de HDL et d'apoA-I, et par la présence de LpX circulant. Elle présentait une splénomégalie et des opacités cornéennes en anneau blanc, une acuité visuelle normale, mais un flou visuel, surtout la nuit. L'examen ophtalmologique a montré une opacification cornéenne hyper-réfléchissante.

Alors que la capacité de filtration rénale (eDFG) a rapidement diminué pendant les 9 mois qui ont précédé le début du traitement par CER-001, l’eDFG s'est stabilisé durant les 11 mois qui ont suivi l'introduction du traitement (période de traitement de 5 mois et suivi hors traitement de 6 mois).

Aucun autre traitement n'a été introduit, ce qui indique que la stabilisation de la fonction rénale reposait sur l'administration de CER-001.

L'administration de CER-001 s'est accompagnée d'une normalisation de la vision. À la fin de la période de suivi, le trouble visuel ne s'est pas reproduit. Pendant la période de traitement, la splénomégalie est restée. Le LpX était toujours détectable. Enfin, aucun événement indésirable n'a été observé au cours du suivi.

Cette étude a fait l'objet d'une publication dans une revue médicale de renom, Annals of Internal Medecine (20).

Parallèlement, l'Agence Italienne de Sécurité du Médicament avait accordé à un patient une autorisation temporaire d'utilisation (« ATU nominative ») de CER-001 dans un autre cas de maladie rénale avec déficit en LCAT.

Le patient avait développé une glomérulopathie agressive nécessitant trois transplantations rénales distinctes en 20 ans. Neuf mois après la troisième greffe rénale, la fonction rénale avait déjà diminué de moitié. Dans le cadre de ce traitement compassionnel de la maladie rénale associée au déficit en LCAT, le patient avait été traité avec CER-001, pour tenter d’améliorer son insuffisance rénale rapidement évolutive.

Après 12 semaines de traitement, l'analyse histologique a montré une réduction des dépôts lipidiques glomérulaires, malgré la présence de fibrose et d'atrophie. L'aggravation de la fonction rénale a été ralentie par le traitement. Les ratios albumine-créatinine et protéines-créatinine ont augmenté au cours des trois premières semaines de traitement, puis ont diminué au cours des semaines suivantes. Le traitement a été bien toléré.

Le traitement par CER-001 a conduit à une normalisation du profil lipoprotéique, avec la disparition des LpX anormaux au profit de LDL de taille normale. Dans le but de clarifier le(s) mécanisme(s) d'action de l'effet bénéfique observé avec CER-001, des expériences in vitro ont été réalisées en utilisant des podocytes, les cellules rénales impliquées dans les dommages rénaux induits par la FLD. L'incubation des cellules podocytes avec le plasma du patient prélevé avant et à différents moments pendant le traitement par CER-001 a progressivement conduit à une moindre accumulation de lipides dans les cellules rénales, confirmant que le remodelage des lipoprotéines plasmatiques induit par le médicament est responsable de la réduction du dépôt de cholestérol dans les cellules.

Le présent rapport confirme les effets bénéfiques sur le rein de CER-001, un mimétique de HDL, précédemment observés dans le cas d'un déficit en LCAT en France et fournit de nouvelles informations sur les mécanismes de stabilisation de la fonction rénale exercés par le médicament.

Ces nouveaux résultats cliniques positifs pour CER-001 dans les maladies rénales associées à un déficit en LCAT ont été publiés dans Journal of Internal Medicine, une revue de médecine interne de premier plan.

Au cours de l'exercice 2024, ABIONYX Pharma a reçu de nouvelles demandes de traitements et a continué de répondre positivement pour augmenter le nombre de patients traités avec CER-001 dans cette maladie orpheline ultra-rare. Cela a permis de porter le nombre de patients à huit répartis dans quatre pays européens. Tous les patients ont maintenant achevé les six mois de traitement. Comme convenu préalablement avec le CHMP (Comité des médicaments à usage humain, comité de l'Agence européenne des médicaments responsable de l’évaluation des médicaments à usage humain). Ces cas constitueront la base clinique de la soumission de l'AMM.

ABIONYX Pharma a à nouveau sollicité en 2024 l’avis du CHMP concernant la proposition de soumettre, lors du dépôt du dossier relatif au CER-001 en vue de l'octroi de l'approbation conditionnelle de l'UE dans l'indication de la Déficience LCAT, les données de deux lots de validation du procédé relatif à la fabrication du biomédicament.

L'EMA a conclu que la proposition de soumettre les données provenant de 2 lots prospectifs de validation du procédé relatif à la fabrication du biomédicament lors de la demande d'AMM pourrait être admissible. Comme recommandé, ABIONYX Pharma poursuivra son plan de développement concernant la sécurité virale, la description de la méthode et la spécificité de la validation jusqu'à la soumission de l'AMM.

Sur la base des avis scientifique de l'EMA, la Société a maintenant clarifié les conditions requises pour initier le processus de soumission d'une AMM.

L'association entre les niveaux de HDL et la septicémie est bien connue depuis le début des années 1980. Plusieurs études observationnelles ont montré que l'un des premiers événements survenant chez les patients atteints de septicémie est une chute du taux de lipoprotéines et tout particulièrement des HDL Cela peut être attendu, car ces patients sont gravement malades, ne s'alimentent pas et sont dans un état catabolique élevé en raison de la fièvre. Les lipoprotéines sont consommées et de nouvelles particules ne sont pas produite

D'autres données observationnelles ont démontré que les patients ayant un faible taux de HDL avaient plus de risques de décéder que ceux ayant un taux plus élevé de HDL. Là encore, cela peut être attendu, car les patients les plus malades consomment probablement le HDL à un rythme plus rapide.

Récemment, a été étudié l'impact des lipoprotéines sur la mortalité liée à la septicémie chez 407 558 patients issus d'une bio-bank (UK Biobank). Comme cela avait déjà été montré, un faible taux de HDL et de LDL, ainsi qu'un taux élevé de triglycérides, étaient associés à une mortalité plus élevée chez les 3 222 patients ayant développé une septicémie. Ces données sont plus solides que les autres études observationnelles sur la septicémie, car elles reposent sur les niveaux de lipoprotéines mesurés avant le développement de la maladie, ce qui réduit probablement la causalité inverse, mais pas forcément tous les facteurs de confusion.

Les auteurs ont ensuite examiné les niveaux génétiquement prédits de ces lipoprotéines en établissant un score polygénique pour chaque classe de lipoprotéine. Ces données ont montré que le HDL déterminé génétiquement, mais pas le LDL ni les triglycérides, était fortement associé de manière dose-dépendante aux résultats suivants :

Une réduction de l'utilisation des antibiotiques en ambulatoire. Une diminution de la fréquence des admissions pour septicémie. Une réduction de la mortalité chez les patients hospitalisés pour septicémie.

Ainsi, cette étude suggère fortement que l'effet du HDL dans la septicémie pourrait être causal(21) et son impact sur la mortalité significatif. Il est à noter que la validation génétique des cibles thérapeutiques a été démontrée dans l'industrie comme un facteur doublant les chances de succès des programmes menant à une mise sur le marché.

Les mécanismes par lesquels le HDL pourrait protéger contre la septicémie, pourraient être d'une part par la séquestration des endotoxines bactériennes (premières déclencheuses du sepsis), et d'autre part pour ses effets directs sur les cellules pro-inflammatoires du système immunitaires inactivant ainsi l'action des endotoxines bactériennes. Ainsi plusieurs études expérimentales animales ainsi que chez l'homme ont pu montrer que le traitement avec des particules de HDL reconstituées pouvait améliorer la survie. Pris ensemble, ces éléments constituent un argument solide en faveur de l'utilisation du HDL dans le sepsis.

Le sepsis est défini comme un dysfonctionnement d'un organe résultant d'une réaction délétère de l'hôte à l'infection. L'un des organes les plus souvent touchés est le rein, ce qui entraîne les lésions rénales aiguës associées à la septicémie (SA-LRA) qui contribuent à la morbidité et la mortalité du sepsis. Les lésions rénales aiguës (LRA) sont fréquentes chez les patients des unités de soins intensifs, avec une incidence estimée à plus de 50%. De plus, l'augmentation de la gravité de lésions rénales aiguës (LRA) est associée à une augmentation de la mortalité. La septicémie est la principale cause des lésions rénales aiguës (LRA), représentant 45 à 70 % des cas, et environ 25 % des septicémies sont d'origine intra-abdominale (22).

En effet, le sepsis est classiquement la conséquence d'une infection bactérienne qui, par la libération massive d'endotoxines comme les lipopolysaccharides (LPS) dans la circulation, induit un orage cytokinique qui joue un rôle important dans les lésions rénales liées à la septicémie. L'interleukine-6 (IL-6) a été décrite comme prédictive de LRA, indépendamment de l'hypotension. De nombreuses études ont démontré que toutes les lipoprotéines (chylomicrons, VLDL, LDL, et HDL) sont capables de lier le LPS. Cependant, il est clairement établi que le LPS lie préférentiellement les particules HDL par rapport aux autres lipoprotéines. Des études chez l'homme(23) ont démontré que cette propriété de liaison du LPS des HDL, permet de neutraliser les lipopolysaccharides chez l'homme, ce qui pourrait être particulièrement pertinent dans des conditions de sepsis.

Les données cliniques démontrent que les taux de cholestérol HDL diminuent rapidement pendant la septicémie, et que ces faibles niveaux sont corrélés avec la morbi-mortalité.

Des études expérimentales ont mis l'accent sur les modifications structurelles et fonctionnelles notables des particules HDL dans les états inflammatoires, y compris le sepsis.

Enfin, la perfusion de HDL dans des modèles animaux de septicémie a amélioré la survie et a fourni une protection endothéliale globale. Ces études cliniques et expérimentales renforcent le potentiel du traitement des HDL dans la septicémie humaine.

D'un autre côté, il a été démontré que CER-001 réduit l'inflammation in vitro : le lipopolysaccharide et le facteur de nécrose tumorale -TNF- sont impliqués dans l'induction de cytokines et la sécrétion de molécules d'adhésion. Des concentrations croissantes de CER-001 ont réduit la sécrétion de toutes les cytokines testées de manière dose-dépendante à partir de 5 µg/mL, avec une inhibition complète à 500 µg/mL. Ainsi, CER-001 présente une très grande capacité à réduire l'inflammation et le dysfonctionnement endothélial.

Une étude préclinique utilisant le CER-001 avait confirmé l’intérêt d’initier une étude de Phase 2a (RACERS) ciblant la septicémie, en collaboration avec le Pr. Loreto Guesualdo, Professeur de Néphrologie à Bari en Italie.

Il s'agit d'une étude randomisée comparant les perfusions à court terme de CER-001 à différentes doses pour prévenir les lésions rénales aiguës (LRA) induites par le sepsis. Les autorités italiennes (AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco) ont autorisé le démarrage au mois de décembre 2020 de l’étude clinique RACERS (A RAndomized pilot study comparing short-term CER-001 infusions at different doses to prevent Sepsis-induced acute kidney injury).

Des recherches expérimentales et cliniques, y compris des essais cliniques de phase 2 pour le traitement des dysfonctionnements cardiovasculaires, ont démontré que la perfusion de HDL améliore la fonction endothéliale et réduit l'inflammation et l'agrégation plaquettaire.

Parmi les différents mécanismes d'action des HDL et des complexes HDL-mimétiques, la capacité bien documentée de ces lipoprotéines à se lier au LPS (24), et donc à inhiber l'induction de la cascade inflammatoire, pourrait être le primum movens pour réduire l'inflammation observée avec ces complexes HDL naturels ou synthétiques comme observé dans l’étude RACERS (cf. graphes suivants).

Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour les lésions rénales aiguës liées au sepsis et particulièrement pour l’élimination du LPS. Le principal objectif de l'étude est de déterminer si l'utilisation du CER-001 à différentes doses en combinaison avec le traitement standard est sûre et efficace, fournissant ainsi une nouvelle stratégie potentielle pour traiter les patients septiques, réduire la réponse inflammatoire et prévenir la progression vers les lésions rénales aiguës.